Tratamiento Adyuvante Gliomas Difusos

Concha Fernández-Chacón de Lucas

Oncología Médica

Hospital La Zarzuela

Sanitas

Tratamiento adyuvante

•Astrocitoma anaplásico

•Oligodendroglioma anaplásico

•Glioblastoma

Tratamiento de gliomas de alto grado Cirugía

• Confirmación histológica

• Resección quirúrgica máxima

• Resección subtotal

• Biopsia esterotáxica.

Factores pronósticos •Edad

•PS

•Grado tumoral

•Cirugía

•FACTORES moleculares IDH/1p19q

http://cancer4.case.edu/rCalculator/rCalculator.html

From: Isocitrate dehydrogenase mutations in gliomas Neuro Oncol. 2015;18(1):16-26. doi:10.1093/neuonc/nov136

Neuro Oncol | © The Author(s) 2015. Published by Oxford University Press on behalf of the Society for Neuro-Oncology. All rights

reserved. For permissions, please e-mail: journals.permissions@oup.com.

From: Isocitrate dehydrogenase mutations in gliomas Neuro Oncol. 2015;18(1):16-26. doi:10.1093/neuonc/nov136

Neuro Oncol | © The Author(s) 2015. Published by Oxford University Press on behalf of the Society for Neuro-Oncology. All rights

reserved. For permissions, please e-mail: journals.permissions@oup.com.

Factores pronósticos

• Gliomas anaplasicos: • Estado IDH • Deleccion de 1p 19q

• AA IDH wild type SG 2-3 años • AA IDH mutado 8 a 10 años • AO IDH mut y 1p/19q codeleccion 15-20 años

• Glioblastoma • Estado de la metilacion de MGMT • IDH mutado versus wild type • Herramientas pronosticas

MGMT Metil guanina metil transferasa

Glioblastoma

Focal RT daily—30 x 200 cGy; total dose: 60 Gy

TMZ 75 mg/m2 PO QD for 6 weeks, then 150-200 mg/m2 PO QD on Days 1-5 every 28 days for 6 cycles

Concomitant TMZ + RT*

Adjuvant TMZ

Wks 6 10 14 18 22 26 30

RT Alone

R 0

*PCP prophylaxis was required for patients receiving TMZ during the concomitant phase.

Phase III Study: New GBM Radiation ± Temozolomide

Stupp R, et al. N Engl J Med. 2005;352:987-996.

Figure 2. Kaplan-Meier estimates of overall survival by treatment group

Roger Stupp, Monika E Hegi, Warren P Mason, Martin J van den Bent, Martin JB Taphoorn, Robert C Janzer, Samuel K

Ludwin, Anouk Allgeier, Barbara Fisher, Karl Belanger, Peter Hau, Alba A Brandes, Johanna Gijtenbeek, Christine Marosi,

Charles J Vecht, Karima Mokhtari, Pieter Wesseling, Salvador Villa, Elizabeth Eisenhauer, Thierry Gorlia, Michael Weller,

Denis Lacombe, J Gregory Cairncross, René-Olivier Mirimanoff

Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in

glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial

null, Volume 10, Issue 5, 2009, 459–466

49% vs 24% a los 2 años

15 % y 2% a los 2 años

Glioblastoma

• Recuentos semanales: linfopenia

• Profilaxis pneumocystis

• Moderada emesis

• Hepatotoxicidad

• Anemia aplásica

• Mielodisplasia

• Otros esquemas: RTOG 0525 no más efectivos

Glioblastoma RDT/QT y QT adyuvante

•¿Es mejor prolongar el tratamiento con quimioterapia más allá de 6 ciclos?

© 2017 American Academy of Neurology. Publicado por American Academy of Neurology. 2

Limited role for extended maintenance temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. Gramatzki, Dorothee et al Neurology. 88(15):1422-1430, April 11, 2017.

Association of TMZ exposure with outcomeFigure 1. Progression-free survival (left) and overall survival (right) in patients with newly diagnosed glioblastoma by number of temozolomide (TMZ) maintenance cycles: 6 cycles (group A, red curve) vs >=7 cycles (group B, blue curve). (A) All patients, (B) patients stratified by O 6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT) promoter methylation status, and (C and D) patients stratified by absence vs presence of residual tumor after 6 cycles of maintenance TMZ. (C) All patients with information on residual tumor; (D) only patients available for central radiology review.

Pacientes mayores y con mal PS

• Mala tolerancia al tto combinado

• Monoterapia: • Radioterapia • Temozolomida

Treatment of Elderly Patients With Glioblastoma: A Systematic

Evidence-Based Analysis JAMA Neurology. 72(5):589-596, May 2015.

Zarnett, Oren J. BSc1; Sahgal, Arjun MD2; Gosio, Jessica1; Perry,

James MD3; Berger, Mitchel S. MD4; Chang, Susan MD4; Das, Sunit

MD; PhD1,5,6

Original Article Short-Course Radiation plus Temozolomide in

Elderly Patients with Glioblastoma

James R. Perry, M.D., Normand Laperriere, M.D., Christopher J. O’Callaghan, D.V.M., Alba A. Brandes, M.D., Johan Menten, M.D., Claire

Phillips, M.B., B.S., Michael Fay, M.B., Ch.B., Ryo Nishikawa, M.D., J. Gregory Cairncross, M.D., Wilson Roa, M.D., David Osoba, M.D., John P. Rossiter, M.B.,

B.Ch., Arjun Sahgal, M.D., Hal Hirte, M.D., Florence Laigle-Donadey, M.D., Enrico Franceschi, M.D., Olivier Chinot, M.D., Vassilis Golfinopoulos, M.D., Laura

Fariselli, M.D., Antje Wick, M.D., Loic Feuvret, M.D., Michael Back, M.B., B.S., Michael Tills, M.B., B.S., Chad Winch, M.Sc., Brigitta G. Baumert, M.D., Wolfgang Wick, M.D., Keyue Ding, Ph.D., Warren P. Mason, M.D., for the Trial Investigators

N Engl J Med Volume 376(11):1027-1037

March 16, 2017

RADIOTERAPIA 40.05 GY EN

3 SEMANAS

RDT + TEMOZOLOMIDA 75 MG/M2

CONCOMITANTE Y ADYUVANTE

150-200 MG/M2 X DIA X 5 DIAS

CADA 28 DIAS

12 CICLOS

Pacientes mayor o igual 65 años

No candidatos a tto RDT 60 Gy

ECOG 0,1,2

Cirugía o biopsia

Esteroides estables

Randomization, Treatment, and Follow-up.

Perry JR et al. N Engl J Med ;376:1027-1037

Baseline Demographic and Clinical Characteristics According to Treatment Group.

Perry JR et al. N Engl J Med ;376:1027-1037

Overall and Progression-free Survival According to Treatment Group.

Perry JR et al. N Engl J Med ;376:1027-1037

Exploratory Analyses of Overall Survival Rate at 12, 18, and 24 Months According to Treatment Group and MGMT Status.

Perry JR et al. N Engl J Med ;376:1027-1037

Hematologic Toxic Effects.

Perry JR et al. N Engl J Med ;376:1027-1037

Glioblastoma Campos electricos alternantes

Glioblastoma Campos electricos alternantes

JAMA. 318(23):2306-2316, December 19, 2017

Overall Survival by Patient Age and by

Otros tratamientos

•Polímeros de carmustina (Gliadel)

• Implantados en el momento de la cirugía

•No comparados con RDT/temozolomida

•No testada la seguridad junto con el resto del tto.

GLIOMAS ANAPLASICOS

• 15-20% de los gliomas malignos •Mediana de edad 40 años ( 20 menos que GBM) •AA mediana SG 3.5 años •OA mediana SG 13 años

• Individualizado • IDH mutado o no mutado. •Delección 1p 19q pronostico y predictivo

GLIOMAS ANAPLASICOS FACTORES PRONOSTICOS

• LOS FACTORES PRONÓSTICOS: • EDAD < 50 AÑOS MEJOR •PS MEJOR > 70% •AA VS OA • EXTENSIÓN DE LA CIRUGÍA • IDH1-2, 1P19Q CO-DELECCIÓN Y MGMT

TRATAMIENTO ADYUVANTE

RADIOTERAPIA 59.3 GY EN 33 FRACCIONES O 60 GY EN 30

FRACCIONES

GLIOMAS ANAPLASICOS: ASTROCITOMA ANAPLASICO

Phase III trial on Concurrent and Adjuvant Temozolomide chemotherapy in NON-1p/19q deleted anaplastic glioma. <br />The CATNON intergroup trial (EORTC 26053-22054)

Presented By Martin Van Den Bent at 2016 ASCO Annual Meeting

Intergroup phase III trial on concurrent and adjuvant temozolomide in non-1p/19q deleted anaplastic glioma

Presented By Martin Van Den Bent at 2016 ASCO Annual Meeting

Major eligibility criteria

Presented By Martin Van Den Bent at 2016 ASCO Annual Meeting

Overall Survival: univariate analysis (secondary)

Presented By Martin Van Den Bent at 2016 ASCO Annual Meeting

Univariate analysis PFS (secondary)

Presented By Martin Van Den Bent at 2016 ASCO Annual Meeting

CATNON: first conclusions

Presented By Martin Van Den Bent at 2016 ASCO Annual Meeting

OLIGODENDROGLIOMAS

(A) Overall survival and (B) progression-free survival in both treatment arms in the intent-to-

treat population.

Martin J. van den Bent et al. JCO 2013;31:344-350

©2013 by American Society of Clinical Oncology

42.3 meses vs 30.6 meses

24.3 meses vs 13.2 meses

Kaplan-Meier estimates of overall survival by treatment group.

Gregory Cairncross et al. JCO 2013;31:337-343

©2013 by American Society of Clinical Oncology

Kaplan-Meier estimates of overall survival by genotype for procarbazine, lomustine, and

vincristine plus radiotherapy arm.

Gregory Cairncross et al. JCO 2013;31:337-343

©2013 by American Society of Clinical Oncology

Kaplan-Meier estimates of overall survival by genotype for radiotherapy arm.

Gregory Cairncross et al. JCO 2013;31:337-343

©2013 by American Society of Clinical Oncology

GLIOMAS DIFUSOS DE BAJO GRADO

•5% de todos los gliomas

•Oligodendrogliomas y astrocitomas

•Clasificacion molecular: •IDH mut/no mut •1p/19q codelección

• Evidencia moderada y controvertida

• La mayoría de los estudios sobre papel de RDT y QT y el

momento

• Mezcla de pacientes: astrocítico y oligodendroglial

• No se han incluido marcadores moleculares

GLIOMAS DIFUSOS BAJO GRADO TTO ADYUVANTE

• Cirugía exclusiva no curativa

• RDT y/o QT ¿En qué momento? Individualizar

• Presencia de síntomas

• Factores de mal pronóstico:

• Edad ≥ 40 años

• Tamaño ≥4 cm

• Resección incompleta

• Astrocítico

• Ausencia de 1p/19q codeleccion.

• MOMENTO DEL TTO:

•DOSIS DE RDT •Dosis bajas igual que

dosis alta eficacia y menor toxicidad • EORTC 2284 •379 pacientes

59.4 Gy vs 45 Gy

QUIMIOTERAPIA • RTOG 9802

• 251 pacientes, glioma de bajo grado • Randomizado a RTP (54 Gy)+ 6 ciclos de PCV vs RTP

RTOG 9802

• Supervivencia global con 11.9 seguimiento

• Mediana de 13.3 vs 7.8 años HR 0.59

• SLP 10.4 vs 4 años HR 0.50

• Toxicidad grado 3 y 4: 8% y 3% vs 51 y 15%

• La magnitud del efecto mayor en oliodendroglioma y oligoastrocitoma

• Datos limitados de analisis molecular: • IDH1 R132H mut 61% de los pacientes en RDT+PCV y en 64% de RDT sola.

• Tienen una SG mayor con mutación

• Aquellos tto RDT + PCV y mutación mejor SG que con RDT sola HR 0.42.

Quimioterapia exclusiva / aplazamiento de RDT

• EORTC 22033-26033 • Compara RDT 50.4 Gy vs temozolomida 75 mg/m2 x 21 dias cada

28 max 12 ciclos.

• Fase III 477 pacientes

• Low grade con al menos 1 factor de riesgo (> 40 años, enfermedad progresiva, T > 5 cm, tumor que cruza la línea media o síntomas neurologicos)

• Estratificado por 1p status

• Con un seguimiento de 48 meses no diferencia

• PFS 39 meses con TMZ vs 46 meses

• OS no alcanzada

Quimioterapia exclusiva / aplazamiento de RDT

• EORTC 22033-26033

• • 318 pacientes con estudio molecular

• IDH mut, 1p/19q no codelecccionados SLP mejor con RDT ( 55 vs 36 meses)

• En 1p/19q codeleccionados similar (62 vs 55 meses) y en pacientes con IDH wild type (19 vs 24 meses)

Gracias