Risques infectieux et maladies auto-immunes, nouvelles causes d’immunodépression

Olivier Lesens MIT, Clermont-Ferrand

DESC Janvier 2015

Plan

Cas clinique introductif 1 Infection ou exacerbation de la maladie auto-immune? Incidence du risque infectieux pour les principales maladies

auto-immunes Lupus et infection

Infections bactériennes, virales, mécanisme Prévention

Cas clinique 2 Cas clinique introductif 3 AC anticytokines et immunodéficience

Cas clinique 1 Marzouk S, Chir Main. 2013:420-3

Homme, 23 ans Diagnostic de LED Fièvre prolongée, asthénie,

amaigrissement (17 kg en deux mois) Eruption érythémato-squameuse

diffuse, arthrite inflammatoire des deux genoux.

Biologie initiale Anémie hémolytique auto-immune Leuco-lymphopénie GB :3860/mm3; lympho: 530/mm3,

Thrombopénie (42 000/mm3), VS: 35 mm, CRP: 2 mg/L. syndrome néphrotique pur Protéinurie 5 g/24 h

AAN: 1/320, anti-DNA+. complément sérique (CH 50<10 U/mL, C3 à 0,16 g/L

et C4<0,05 g/L).

Prise en charge/évolution

Bolus de méthylprednisolone, 1 g/j, 3 jours,

Puis corticothérapie 1 mg/kg/j par jour + 400 mg/j d’hydroxychloroquine.

Evolution favorable Apyrexie disparition des lésions cutanées et des

arthrites normalisation de la NFS

1 mois ½ + tard

60 mg équivalent prednisone réhospitalisé pour monoarthrite du

coude gauche, 39°8, tachycardie NFS Nle VS: 120 mm; CRP: 127 mg/L. Protéinurie: 2 g/24 h L’ECBU, coprocultures étaient

négatifs, rx pulm et coude sp.

Q1: Quels éléments doivent vous faire suspecter une arthrite septique dans ce contexte?

1. La localisation au coude 2. L’augmentation de la CRP 3. La fièvre 4. La survenue sous prednisone avec

évolution favorable par ailleurs du Lupus

Q2: quelles sont les affirmations vraies?

1. En l’absence de poussée lupique, la CRP est > à la pct pour détecter une infection

2. En l’absence de poussée lupique, la pct est > à la CRP pour détecter une infection

3. En cas de poussée, la CRP est > à la pct pour détecter une infection

4. En cas de poussée, la pct est > à la CRP pour détecter une infection

Commentaires La CRP monte peu dans les Lupus était normale dans ce cas au 1er épisode

Pct >CRP pour détecter une infection, si poussée lupique 114 LED dont 47 avec infection bactérienne:

0.38 ng/ml se (74.5%), spe (95.5%) Yu J et al. Mod Rheumatol. 2014

En l’absence de poussée, la CRP> pct Bador KM, Lupus. 2012:1172-7.

Infection ou exacerbation de la maladie auto-immune? Limper M. Journal of Infection.2010: 409-416

Pct et maladie auto-immune?

PCT Bonne spécificité Toute les infections n’↑pas la PCT Cut-off à déterminer dans cette population ↑ possible modérée dans les états

inflammatoires non infectieux

En définitive, réelle utilité?

Incidence

Falagas ME, et al. Clin Rheumatol. 2007;26:663-70. 39 études 21 prospectives,

17 rétrospectives, 1 RCT

11905 patients Suivi médian: 8

ans (3-37,5 ans)

20 Lupus (LED)

12 Polyarthrite rhumatoide (PR)

Polymyosiste, dermatomyosite (DPM)

3

3 Granulomatose de Wegener (GW)

1 Sclérodermie (Scl)

Q2: A votre avis, la mortalité due à l’infection dans les maladies de système

1. Est de 1% 2. Est de 5% 3. Est >10% 4. Est plus élevée dans le LED 5. Est plus élevée dans la PR

Incidence globale

Suivi médian: 8 ans Mortalité globale médiane: 20% (3,1-79%) 29% développent une infection sévère Parmi ceux-ci, 24% décéderont

Mortalité due à l’infection: 5.2% (1,2-36%) Impact des corticostéroides et autres IS?

Falagas ME, et al. Clin Rheumatol. 2007;26:663-70.

Incidence par maladie auto-immune

Connectivite Mortalité due à l’infection

DPM 4,3-7%

GW 3,2-12%

LED 4,7% (1,2-36)

PR 6,5% (2,3-12,5)

LUPUS ET INFECTION

Q5: parmi les suivantes, quelles sont les 3 principales causes de décès dans la maladie lupique?

1. Infection 2. Insuffisance rénale aigue 3. Thrombose 4. Hémorragie cérébrale 5. Suicide 6. Poussée lupique

Fréquence de l’infection

36% développent une infection au cours du suivi

30% des dc causés par une cause infectieuse à 5 ans

Autres causes (même fréquence): Thrombose, LED

L’infection est la 2ème cause d’hospitalisation après le LED

Etude rétrospective chinoise

1958 patients avec LED

Mortalité globale: 8,5% group A: évolution

≤5ans: 9,4% B: 5-10 ans: 4,8% C: >10 years: 8,9%

Zhen J, Ling-Yun S, Yao-Hong Z, Xiang-Dang W, Jie-Ping P, Miao-Jia Z, Juan T, Yu Z, Kui-Lin T, Jing L, Zhi-Wei C, Xiang D, Xian Q, Zhan-Yun D, Mei-Mei W, Wen-You P. Death-related factors of systemic lupus erythematosus patients associated with the course of disease in Chinese populations: multicenter and retrospective study of 1,958 inpatients. Rheumatol Int. 2012

Etude rétrospective chinoise

1ère cause de mortalité: infection Stt pulmonaire Stt stades

précoces

Zhen J, Ling-Yun S, Yao-Hong Z, Xiang-Dang W, Jie-Ping P, Miao-Jia Z, Juan T, Yu Z, Kui-Lin T, Jing L, Zhi-Wei C, Xiang D, Xian Q, Zhan-Yun D, Mei-Mei W, Wen-You P. Death-related factors of systemic lupus erythematosus patients associated with the course of disease in Chinese populations: multicenter and retrospective study of 1,958 inpatients. Rheumatol Int. 2012

90 nécropsies LED de 1958 à 2006

Atteinte pulmonaire: 97.8% Infections bactériennes: 57.8% Infections opportunistes:14.4%

Aspergillose invasive, strongyloidose disséminée, mucormycose, pneumocystose.

Sepsis = cause majeure de décès (avant et après 1996) notamment infection pulmonaire

Atteinte lupique rare

Quadrelli SA, Alvarez C, Arce SC, Paz L, Sarano J, Sobrino EM, Manni J. Pulmonary involvement of systemic lupus erythematosus: analysis of 90 necropsies. Lupus. 2009 Oct;18(12):1053-60.

Q4: parmi les facteurs suivants, quels sont ceux associés au risque infectieux dans le LED?

1. Poussée de LED 2. Anti-DNA élevés 3. complément 4. Néphrite 5. Leucopénie 6. Ac anti-phopholipides

FdR infectieux et LED

Activité du LED++

Ttt+++

Q5: parmi les affirmations suivantes concernant infections bactériennes et LED, lesquelles sont vraies:

1. S. aureus et E coli sont les bactéries les plus souvent retrouvées dans les bactériémies

2. La tuberculose est une complication fréquente

3. Le LED est un facteur de risque des bactériémies à salmonelle

4. Des infections à mycobactéries atypiques sont décrites

Infections bactériennes et LED

Peu de spécificité S. aureus (arthrite, bactériémie, dermo-

hypodermites) S pneumoniae (pneumonies, méningites) BGN (infections U, pneumonie)

Bactériémies/ostéomyélites à Salmonelles Abramson S et al. Arthritis Rheum 1985; 28: 75–79.

Lien corticoïdes, IS

Infections bactériennes et LED

Tuberculose Dubula T et al. Clin Rheumatol. 2014; Durban (Afrique du Sud)

167 patients LED 327 admissions

66,7%: Poussée du LED

35,2% infection

17,7% Les deux

Infection % (n=83) Pneumonie 36,8% Infection cutanée 18,1% Tuberculose 13,5% Infection urinaire 12,9% Bactériémie 7,1%

Germes % Staphylococcus aureus 25,4 %, Escherichia coli, 20,3 % Klebsiella species 13,6% Mycobacterium tuberculosis 13,6%

Infections bactériennes et LED

Tuberculose (suite) Pas si fréquente incidence varie selon la prévalence locale formes extra-pulmonaires et sévérité

• Erdozain JG et al.Lupus 2006: 232–235. • Yun JE, et al. Clin Exp Rheumatol 2002: 127–132. • Sciascia et al. Best Practice & Research Clinical

Rheumatology. 2013: 377–389

Infections bactériennes et LED

Mycobactéries non tuberculeuses Formes surtout cutanées (diagnostic diff:

lupus cutané), évolution tardive biopsie Rôle probable des corticoïdes

• Mok MY et al. Rheumatology (Oxford) 2007: 280–284.

Autres m. auto-immunes

du risque de pneumocoque RA: 2.47 (95% CI 2.4–2.5) Sclérodermie: 4.2 (95% CI 3.8–4.7) Syndrome de Gougerot Sjögren: 3.2 (95%

CI 2.9–3.5) Lupus: 5.0 (95% CI 4.6–5.4)

Grippe: augmentation de l’incidence et des complications dans la PR

Westra, J. et al. Nat. Rev. Rheumatol. December 2014

Q6: parmi les affirmations suivantes concernant les infections virales dans le LED, lesquelles sont vraies?

1. Une infection virale peut déclencher un LED

2. Une infection virale peut mimer une poussée de LED

3. La fréquence du HPV est augmentée 4. Une LEMP doit être systématiquement

évoquée devant une atteinte neurologique

Parvovirus B19

Présence pfs lors de la découverte du LED Peut mimer une poussée de LED

• clinique: fièvre, atteinte cutanée et articulaire, HSM, atteinte des séreuses, cérébrale, rénale

• biologique: cytopénie; apparition d’auto-anticorps Formes parfois prolongées et sévères

• Hsu TC, Tsay GJ. Rheumatology (Oxford) 2001:152–7.

CMV

Rare, mauvais pronostic CD4 svt Nx Relation complexe avec LED

Infection à CMV déclenchant un LED Exacerbation de LED ap une infection à CMV Infection à CMV et poussée de LED pfs impossible à

distinguer Y penser stt si azathioprine, faible corticoides,

plamaphérèses Rétinite, formes sévères (formes digestives,

pulmonaires, encéphalitiques)

VZV et LED

Suivi prospectif (2001-10) de 1485 patients avec LED et 2775 sans connectivite (MSK) par E-questionnaire

Augmentation du risque de 70% après contrôle pour âge, genre, handicap fonctionnel

Chakravarty E, Michaud K, Katz R, Wolfe F. Increased incidence of herpes zoster among patients with systemic lupus erythematosus. Lupus. 2012 Dec 20.

Cellcept®

corticoïdes

Veetil BM et al. Arthritis Care & Research. 2012

813 patients avec PR and 813 sans PR

de l’incidence ces dernières années (mais également dans la population générale)

Incidence: 12.1 pour 1000 patients-année

FdR: marqueurs de sévérité, ttt

VZV et PR

Seul l’utilisation de corticostéroides parait augmenter le risque de HSV

Veetil BM et al. Arthritis Care & Research. 2012

VZV et PR

LEMP

Troubles neurologiques divers: confusion, déficits sensitifs et/ou moteurs, tbles visuels, aphasie…

Diag: IRM, pcr JC ds LCR ou biopsie cérébrale

Dc ds 60 à 90% + incapacités permanentes

o JC virus ← famille des Polyomavirus (comme BK virus)

o Ubiquitaire ds la population générale

o Prévalence adultes: 60-80% o Personnes âgées: 90% o Contamination: ingestion orale →

persiste à l’état latent ds divers organes dont cerveau

o Infection contrôlée par lympho B et T

LEMP et LED Prévalence augmentée: 4/100 000 Dans une des plus grande série de LEMP: 0.44% des

patients avait un LED (Molloy ES et al. Arthritis Rheum 2009;60:3761–5.)

Détails pour 30 patients Dans 40% des cas, IS modeste (<15 mg/l de

prednisone et anti-malarique de synthèse) 60% IS cyclophosphamide et azathioprine. 1 cas: leflunomide et 2 cas rituximab Survie 2 cas Délais importants avant diagnostic car

neurolupus

E. Palazzo, S.A. Yahia / Joint Bone Spine 79 (2012) 351–355E. Palazzo, S.A. Yahia / Joint Bone Spine 79 (2012) 351–355

LEMP et LED

Lacobaeus E.Lupus. 2012 Recherche ADN JC virus (LCR, plama)

chez 69 patients LED avec atteinte neurologique vs 58 patients contrôles

Aucun résultat positif

LEMP et autres maladies autoimmunes

incidence ds les maladies auto-immunes même en dh de tt ttt

SEP traitée par natalizumab +++ TYSABRI®: indiqué en monothérapie

comme traitement de fond des formes très actives de SEP

Patients séropositifs pour le virus JC, ayant reçu des IS auparavant

• pendant les 2 1ères années d'exposition au natalizumab, incidence:1,6 pour 1000 patients.

• Pendant 3ème et 4ème année d'exposition, l'incidence: 11,1 pour 1000 patients 1%

Sans IS auparavant: • pendant les 2 1ères années d'exposition au

natalizumab, incidence: 0,56 pour 1000 patients • pendant la 3ème et 4ème année, 4,6 pour 1000

patients. patients séronégatifs pour le virus JC,

l'incidence: 0,09 pour 1000 patients

SEP

PML et PR

E. Palazzo, S.A. Yahia / Joint Bone Spine 79 (2012) 351–355E. Palazzo, S.A. Yahia / Joint Bone Spine 79 (2012) 351–355

Autres infections virales

HPV prévalence, risque de dysplasie du col

• Tam LS, Arthritis Rheum 2004: 3619–3625; Nath R, Mant C, Luxton J, et al. Arthritis Rheum 2007: 619–625.

HIV prévalence LED chez HIV+ Sciascia et al. Best Practice & Research Clinical Rheumatology.

2013: 377–389

Réactivation HBV possible

Autres agents infectieux

Pneumocystis jirovecii

Mortalité: 30% dans PR, 63% dans GW (HIV: 10-20%)

FdR identifiés: ttt par corticoïdes

récent lymphocytes

totaux<1000/mm3

connectivite % pcp

GW 12%

DPM 6%

LED 5%

PR 1%

Pneumocystis jirovecii

/au HIV, pneumonies Aigues et sévères IRA Lésions alvéolaires

diffuses ↑ mortalité

Importance des IS (notamment MTX) ds les PR

Possibilité de transmission croisée Portage asymptomatique Possibilité d’épidémie

Mori S, Sugimoto M. Pneumocystis jirovecii infection: an emerging threat to patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2012 Dec;51(12):2120-30

Pneumocystis jirovecii

Quelle prophylaxie? pas de consensus CD4

• Cut-off moins clair que pour VIH: • La plupart des pcp surviennent alors que CD4>200/mm3

• 300 CD4/mm3?

Dépistage des porteurs par PCR (crachats)? Patients à risque: corticoïdes+MTX ou TNF?

Durée? TMP: 3x/sem

Q7: Concernant le lupus:

1. Le LED lui-même augmente le risque infectieux

2. Les corticoïdes sont le principal facteur augmentant le risque infectieux

3. Le risque infectieux est augmenté pour des doses > 20mg prednisone

4. Les anti-malariques de synthèse diminuent le risque infectieux

Infection: LED ou son traitement?

Hypocomplémentémie, anomalies des récepteurs du complément (CR1 et 2) notamment si poussée de LED pneumocoque, N meningitidis, N

gonorrhoeae opsonisation du pneumocoque par le C3b

• Goldblatt F et al. Rheumatology (Oxford) 2009:1498–501.

Salmonelle: dysfonction splénique, défaut d’opsonisation

Infection: LED ou son traitement? Lymphopénie activité TH pdt les poussées

Neutropénie capacité phagocytaire, production

ac anti récepteur Fc gamma, production TNF alpha

Rarement: hypogammaglobulinémie

Infection et traitement dans le LED

Corticothérapie dès que > 5mg/j prednisone risque avec la dose (11 x pour chaque

de 10mg) et la durée Par contre, anti-malariques de synthèse le

risque infectieux (action anti bactérienne, virale et fungique)

Rituximab

Autres maladies auto-immunes

Sclerodermie Cases reports CMV, parvovirus B19, P jirovecii

DPM Pneumonie+++ due à Gram + S aureus++ VZV (CMV rare)

• Autres virus: Coxsakie, parvovirus B19, HVC Mortalité+++ avec P jirovecii;

• Autres fungi: candida, histoplasmose

Alarcón GS. Infections in systemic connective tissue diseases: systemic lupus erythematosus, scleroderma, and polymyositis/dermatomyositis. Infect Dis Clin North Am. 2006 Dec;20(4):849-75.

Q8: Concernant la vaccination et le lupus: 1. La réponse vaccinale est diminuée

en cas de poussée 2. La réponse vaccinale est diminuée

en cas de traitement IS 3. La vaccination peut déclencher un

LED 4. La vaccination peut aggraver un LED 5. Aucune de ces réponses

Prévention

Vaccination+++ Arrêt du tabac

Reco

Vaccination anti-pneumococcique

LED: réponse humorale conservée ou faiblement Réponse non influencée par les poussées ou

les ttt IS Efficacité clinique démontrée dans la PR

RR: 9,7 non vaccinés vs vaccinés de développer une pneumonie (Coulson, E. et al. Ann. Rheum. Dis.2011:1289–1291)

Efficacité:Methotrexate ou methotrexate + anti-TNF, Rituximab

Efficacité similaire: Anti-TNF seuls, tocilizumab

Vaccination anti-grippale

Efficacité clinique prouvée pour LED et PR

Séroprotection équivalente pour LED, non influencée par ttt IS ni poussées de LED

Séroprotection équivalente pour la PR Efficacité: Rituximab, abatacept

Vaccination anti-HPV

Réponse équivalente pop générale pour le LED

Risque vaccinal

La question se pose Pas de risque démontré de survenue de

PR et de LED après vaccination (Bengtsson, C. et al. Ann. Rheum. Dis. 2010: 1831–1833; Grimaldi-Bensouda, L. et al. Arthritis Rheumatol. 2014:1559–1567)

Pas de poussée de PR, GW, LED après vaccination anti-grippale, avec ou sans adjuvant (Westra J et al. Nat Rev Rheumatol. 2014)

Gardasil®: pas de survenue de m. auto-immune ni de poussée de LED (Westra J et al. Nat Rev Rheumatol. 2014)

Cas clinique 2

♂48 ans ATCD: hydrocéphalie par sténose de

l’aqueduc traitée par dérivation ventriculopéritonéale

HDLM: cécité brutale de l’oeil droit hyalite avec nombreux foyers choriorétiniens du pôle postérieur; diag: toxoplasmose oculaire 20j + tard: trouble de l’équilibre et asthénie

Cas clinique 2

hyponatrémie à 113 mmol/l PL: leucocytes 55/mm3, une protéinorachie

7 g/L, glycorachie < 0,1 mmol/l. Culture: C. neoformans. Ag cryptocoque

LCR + au 1 /2048. Ponction chambre antérieure de l’œil: Ag

cryptocoque + au 1/32 (pcr Toxoplasmose négative).

VIH –

Q9: Quel est le diagnostic de la maladie sous jacente d’après vous?

1. Infection nosocomiale en rapport avec la dérivation ventriculo-péritonéale

2. Vascularite cérébrale 3. Neurosarcoidose 4. Neurolupus 5. Tumeur des plexus choroïdes

Infections opportunistes et sarcoïdose La sarcoïdose à elle seule peut

donner des IO Déficit de l’immunité à médiation cellulaire, séquestration

des lymphocytes T CD4 dans les granulomes sarcoïdiens et inversion du rapport T CD4/CD8

La cryptococcose est la plus fréquente (55 cas pour 92 décrits)

Cas clinique 3

♀, 45 ans, originaire de Thaïlande Atcd: maladie de Basedow Nov 2007: Lymphadénite cervicale biopsie cervicale Mycobacterium fortuitum. traitement par moxifloxacine, clarithromycine, amikacine Rapidement Dress syndrome Changement pour ciprofloxacine+

cotrimoxazole. Pendant six mois, évolution clinique favorable.

Octobre 2008: abcès parotidiens bilatéraux + adénopathies

infection fongique à Penicillium marneffei amphotéricine B et itraconazole /six mois.

Picque JB, Rev Med Interne. 2012;33(2):103-6.

Cas clinique 3

Après 6 mois: récidive de lymphadénite cervicale Mycobacterium scrofulaceum. VIH, dosage des sous-populations

lymphocytaires, dosage du complément, myélogramme, dosage pondéral des immunoglobulines: N

Aucun antécédent familial de déficit immunitaire ou d’infection à MA

azithromycine, rifabutine, éthambutol éruption maculopapuleuse

Moxifloxacine Dress syndrome éthambutol et amikacine pour huit mois.

Cas clinique 3

Oct 2010: infection disséminée à Mycobacterium avium et Mycobacterium scrofulaceum avec atteinte pulmonaire parenchymateuse, osseuse, septicémique

dosage sérique de l’IFN-gamma (< 0,2 UI/ml)

Autoanticorps anti-IFN-gamma: +

Inhibition de la voie IFgamma IL12

Absence d’activation des macrophages

Infections à germes intracellulaires

Majorité de patients originaire d’Asie Majorité de ♀ Mycobactériose atypique

Adénopathies, os, poumon, tissus cutanés Atteintes septicémiques rares Les + fréquents: M chelonae, M avium Pfs, plrs espèces (dont tuberculose)

Salmonelloses Autres infections opportunistes

CMV, candida, aspergillus.... Réactions cutanées

Syndrome de sweet, Pyoderma gangrenosum, psoriasis pustuleux…

Groupe 1: NTM Groupe 2: NTM + autre IO

P<0,03

TP TD Contrôles

NTM NTM +IO

AC anticytokines et immunodéficience

Brown SK. Annu. Rev. Immunol. 2014.32:635-57

AutoAC anti-GM-CSF Accumulation des protéines

du surfactants dans les alvéoles pulmonaires protéinose alvéolaire pulmonaire (PAP)

Altération de la phagocytose Infections à Nocardia (stt SNC) Cryptococcose Aspergillose Mycobactérie atypique

PAP auto-immune

90 % de l’ensemble des PAP

Age moyen: 39 ans Dyspnée, toux et

expectoration chronique

Dosage des auto-anticorps anti-GM-CSF est réalisé uniquement au CHU de Rennes

Jouneau S et al. Rev Mal Respir. 2014;31:975-991

Ac anti-IL-17A, IL-17F, IL-22

Terrain: polyendocrinopathie auto-immune, thymome

Infections: candidose cutanéo-

muqueuses chroniques

Pneumocystose

AC anti-IL-6

CRP nle malgré infection sévère

Terrain: cirrhose alcoolique, adulte sain

Infection à staphylocoques, infections pulmonaires

Bonne soirée!