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Artigo de Revisão/Revision Article
Perfi l dos efeitos adversos e contraindicações dos fármacos moduladores do apetite: uma revisão sistemáticaSide effects and contraindications of anti-obesity drugs: a systematic review
IGOR ISRAEL FILGUEIRA DE NEGREIROS1;
DANIEL CAVALCANTI DE OLIVEIRA1; MÁRCIO ROGERIO DE OLIVEIRA
FIGUEREDO1; DIOGO LUIZ DE MAGALHÃES FERRAZ1;
LISIANE DE SANTANA SOUZA1; JEVERSON MOREIRA1; ELAINE CRISTINA GAVIOLI1
1Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Centro
de BiociênciasEndereço para
correspondência: Elaine Cristina Gavioli
Universidade Federal do Rio Grande do Norte
Centro de Biociências - Depto. de Biofísica e
FarmacologiaCampus Universitário –
Lagoa NovaCEP 59072-970
Natal – RN – BrasilE-mail:
egavioli@hotmail.com
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Side effects and contraindications of anti-obesity drugs: a systematic review. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr. = J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
Anti-obesity drugs such as mazindol and β-phenylethylamine derivatives induce their therapeutic effects by inhibiting noradrenaline and dopamine reuptake. In the hypothalamus, noradrenaline and dopamine play an important role in the control of appetite. Sibutramine reduces food intake due to a mechanism of action discretely distinct from β-phenylethylamine products. In fact, this drug also decreases serotonin reuptake, which is a neurotransmitter quite related to satiety. Rimonabant was considered a novelty on the treatment of obesity, mainly due to its quite new mechanism of action, which is based on the blockade of CB1 receptors. Thus, considering a recent increase in the consumption of such anti-obesity drugs, this study aimed to perform a systematic review about the safety of these drugs. Based on literature, this study concluded that β-phenylethylaminic drugs and mazindol show many side effects, mainly due to the activation of the sympathetic system (i.e. cardiovascular and gastrointestinal effects, and also central side effects, such as anxiety, and insomnia). Despite sibutramine is well tolerated by patients, clinical studies show that this drug is able to evoke similar sympathetic central and peripheral effects. Regarding rimonabant, the clinical use of this drug was linked to an increase in the incidence of major depression. In conclusion, despite most of the side effects evoked by anti-obesity drugs are classifi ed as of low to moderate intensity, physicians must be aware of such effects upon prescription. In addition, they have to pay attention to the contraindications of such anti-obesity drugs in order to avoid health complications.
Keywords: Obesity. Appetite Depressants, adverse effects. Appetite Depressants, contraindications.
ABSTRACT
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RESUMORESUMEN
Los fármacos antiobesidad tales como el mazindol y los derivados de la β-feniletilamina actúan inhibiendo la recaptación de la noradrenalina y de la dopamina, neurotransmisores que en el hipotálamo desenvuelven papel importante en el control del apetito. La sibutramina presenta mecanismo de acción discretamente diferente porque disminuye también la recaptación de serotonina, lo cual es positivo porque la activación del sistema serotoninérgico provoca saciedad. El rimonabanto surgió como una novedad para el tratamiento de la obesidad debido a su mecanismo de acción por medio del bloqueo de receptores cannabinoides CB1. Así, considerando el uso creciente y indiscriminado de moduladores del apetito este estudio tiene como principal objetivo realizar una revisión sistemática de la literatura sobre los efectos adversos de estos fármacos. De acuerdo con la literatura, este estudio concluyó que los fármacos β-feniletilamínicos y el mazindol provocan varios efectos adversos derivados de la activación del sistema simpático, como son los efectos gastrointestinales y cardiovasculares, además de algunos efectos secundarios centrales, tales como ansiedad e insomnio. A pesar de la sibutramina ser mejor tolerada por los pacientes, los estudios clínicos muestran que este fármaco es responsable de varios efectos centrales y periféricos simpáticos. Con relación al rimonabanto, a pesar de la expectativa en relación a su mecanismo de acción innovador, su uso clínico demostró efectos adversos graves, como una depresión mayor. En conclusión, aun cuando la mayor parte de los efectos secundarios provocados por los fármacos anti-obesidad fueron clasifi cados como de baja o moderada intensidad, los médicos deben estar conscientes de tales efectos secundarios en el momento de la prescripción de un fármaco anorexígeno. Además, deben estar atentos a las contraindicaciones de los tratamientos para la obesidad, a fi n de evitar complicaciones mayores.
Palabras clave: Obesidad. Depressores del apetito, efectos adversos. Depressores del apetito, contraindicaciones.
Fármacos anorexígenos como o mazindol e os derivados da β-feniletilamina agem inibindo a recaptação de noradrenalina e dopamina, cujos neurotransmissores estão envolvidos em nível hipotalâmico no controle do apetite. A sibutramina possui mecanismo de ação ligeiramente diverso, pois também inibe a recaptação de serotonina, sendo um ponto positivo, visto que a ativação do sistema serotoninérgico promove a saciedade. O rimonabanto despontou como uma novidade no tratamento da obesidade, graças ao seu mecanismo de ação baseado no bloqueio de receptores canabinoides CB1. Considerando o uso crescente e indiscriminado de moduladores do apetite, o presente estudo visa fazer uma revisão sistemática da literatura sobre os efeitos adversos e as contraindicações do uso desses fármacos. Com base na literatura, este estudo concluiu que os fármacos β-feniletilamínicos e o mazindol apresentam muitos efeitos adversos decorrentes da ativação do sistema simpático, como distúrbios gastrintestinais e cardiovasculares, além de alguns efeitos centrais, como ansiedade e insônia. Apesar de a sibutramina ser mais bem tolerada, os estudos clínicos mostram que este fármaco é também responsável por sintomas relacionados à ativação simpática periférica e a estimulação do sistema nervoso central. O rimonabanto, apesar das expectativas com relação ao seu mecanismo de ação inovador, mostrou efeitos adversos graves, como depressão maior. Em conclusão, muito embora os efeitos adversos fossem considerados de intensidade leve ou moderada, o médico precisa ter em mente tais situações no momento da prescrição de um fármaco anorexígeno. Além disso, deve estar atento às contraindicações dos tratamentos para obesidade, a fi m de evitar maiores complicações.
Palavras-chave: Obesidade. Depressões do apetite, efeitos adversos. Depressões do apetite, contraindicações.
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
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INTRODUÇÃO
A obesidade é uma doença crônica, de caráter multifatorial, envolvendo aspectos
ambientais - fatores sociais/culturais - e genéticos, caracterizada pelo acúmulo excessivo
de tecido adiposo no organismo. A crescente prevalência de obesidade na população
mundial, bem como de comorbidades, tem motivado uma enorme transformação no
que concerne à sua abordagem clínica. O progressivo incremento no peso tem sido
observado atualmente em cerca de dois terços da população de países industrializados,
sendo que a mudança do estilo de vida é o principal recurso para o tratamento desses
quadros (BRAY, 2008; IDELEVICH; KIRCH; SCHINDLER, 2009).
A abordagem terapêutica da obesidade tem sido objeto de profundas mudanças ao
longo das últimas décadas, especialmente devido ao desenvolvimento de novos fármacos
e propostas não farmacológicas de tratamento (BRAY, 2008). A terapia farmacológica da
obesidade, nos dias atuais, está indicada nos casos em que os pacientes apresentam um
índice de massa corporal (IMC) maior que 30. O IMC é obtido a partir da divisão do peso
corpóreo do paciente, em quilogramas, pelo quadrado da altura, em metros. A indicação
de tais fármacos também acontece quando o paciente sofre de doenças associadas ao
excesso de peso com IMC superior a 27, nas quais a abordagem dietética, o aumento
de atividades físicas e modifi cações comportamentais demonstraram inefi cácia (BRAY;
RYAN, 2007).
Atualmente, os principais representantes dos fármacos anorexígenos disponíveis
no Brasil são os derivados β-feniletilamínicos, ou anfetamínicos, como: anfepramona
(também conhecido como dietilpropiona), femproporex e sibutramina. Além desses, há
o mazindol que, do ponto de vista químico, é uma imidazolina (HALPERN; MANCINI,
2003). De maneira geral, estes fármacos agem inibindo o apetite, promovendo a saciedade
ou aumentando a termogênese. Dentre os derivados anfetamínicos, a fenfl uramina e a
dexfenfl uramina já tiveram destaque na clínica, mas devido ao elevado risco de causar
valvulopatia cardíaca e hipertensão arterial pulmonar são atualmente considerados
proscritos (MICHELAKIS; WEIR, 2001).
A anfetamina é uma substância psicotrópica sintetizada pela primeira vez em 1887
na Alemanha. Nenhuma ação farmacológica havia sido encontrada para essa substância
até 1929, quando o psicofarmacologista Gordon Allen a ressintetizou e a testou em si
mesmo. Desde então, denotou-se uma ação estimulante semelhante a dos alcaloides
derivados da planta efedra (Ephedra sinica Stapf), como a efedrina e a pseudoefedrina,
que já eram conhecidas na época. Sabe-se, no entanto, que a anfetamina teve seu apogeu
na Segunda Guerra Mundial, quando a busca por substâncias psicotrópicas com ação
estimulante foi intensifi cada, principalmente porque essas drogas combatiam a fadiga
e mantinham os soldados em estado de alerta (GREENE; KERR; BRAITBERG, 2008).
Quimicamente, as anfetaminas são derivadas das feniletilaminas, que por sua vez
são estruturalmente similares à adrenalina. Os fármacos derivados β-feniletilamínicos
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
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e o mazindol influenciam a neurotransmissão noradrenérgica e dopaminérgica no
sistema nervoso central e na periferia. Em princípio, pensou-se que o mecanismo
de ação desses fármacos consistia no aumento da liberação de noradrenalina das
vesículas sinápticas. No entanto, estudos mais recentes sugerem que eles agem
primariamente inibindo a recaptação de noradrenalina e dopamina das terminações
nervosas e, consequentemente, causando aumento da sinalização noradrenérgica
e dopaminérgica (para revisão consulte: HALPERN; MANCINI, 2003; (Figura 1). Os
fármacos derivados da β-feniletilamina e o mazindol não atuam apenas diminuindo o
apetite, mas exercem ação estimulante central e no sistema cardiovascular (HALPERN;
MANCINI, 2003).
A sibutramina, que também é classificada como sendo um derivado da
β-feniletilamina, foi inicialmente desenvolvida como uma medicação antidepressiva,
porém os ensaios clínicos apontaram para a falta de efi cácia deste fármaco em tratar a
depressão (RYAN, 2004). Dos fármacos moderadores de apetite atualmente disponíveis, a
sibutramina é o agente mais utilizado, tendo sido aprovado para uso clínico nos EUA em
1997 e na União Europeia em 1999 (PADWAL; MAJUMDAR, 2007). A sibutramina bloqueia
a recaptação de serotonina, noradrenalina e, em menor grau, de dopamina em sinapses
no sistema nervoso central (JACKSON et al., 1997) (Figura 1). Estudos experimentais em
animais e humanos demonstraram que a sibutramina reduz o comportamento alimentar
graças ao aumento da sensação de saciedade durante as refeições (LEAN, 2001). Há ainda
a estimulação da termogênese, que contribui discretamente na perda ponderal (HANSEN
et al., 1998), já que o acréscimo no gasto de energia é da ordem de 100kcal/dia. Muitos dos
efeitos farmacológicos da sibutramina envolvem o sistema serotoninérgico. A estimulação
de receptores de serotonina controla a quantidade de alimentos e macronutrientes
ingeridos. Quando a estimulação desses receptores ocorre no núcleo paraventricular do
hipotálamo, há a redução do consumo de alimentos gordurosos. No entanto, a redução
do consumo de carboidratos e proteínas é comedida. Essa diminuição do consumo
de gorduras é mediada principalmente pelo receptor serotoninérgico 5-HT2C (BRAY;
TARTAGLIA, 2000).
Além dos moderadores de apetite acima referidos, recentemente foi lançado na
clínica o rimonabanto, que é capaz de causar perda de peso com mecanismo de ação
inédito. Este fármaco pertence à família dos pirazóis e atua como um antagonista do
receptor humano CB1. O sistema canabinoide endógeno compõe-se de dois receptores
canabinoides (CB1 e CB2) e possui como ligantes endógenos já identifi cados a anandamida
e o 2-araquidonilglicerol. O receptor CB1 é encontrado principalmente no sistema nervoso
central (áreas mesolímbicas e hipotálamo) e em tecidos periféricos (adipócitos, pâncreas,
intestino, fígado e músculo), enquanto que o receptor CB2 encontra-se expresso em
células relacionadas com os processos de imunidade (para uma revisão consulte: PADWAL;
MAJUMDAR, 2007).
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
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Figura 1 – Esquema representativo do mecanismo de ação dos fármacos anorexígenos com exceção do rimonabanto. A) Estado basal da transmissão sináptica. B) Mecanismo de ação dos fármacos derivados da β-feniletilamina – anfepramona, fentermina e femproporex – e mazindol. C) Mecanismo de ação da sibutramina. Para fi ns didáticos, os neurotransmissores foram representados sofrendo exocitose na mesma vesícula, mas é sabido que tais neurotransmissores são estocados e liberados na fenda sináptica separadamente
LEGENDA:
NORADRENALINA
SEROTONINA
DOPAMINA
( – ) INIBIÇÃO
( = ) INIBIÇÃO FRACA
RECAPTADOR DENORADRENALINA
RECAPTADOR DESEROTONINA
RECAPTADOR DEDOPAMINA
RECEPTOR DENORADRENALINA
RECEPTOR DESEROTONINA
RECEPTOR DEDOPAMINA
SIBUTRAMINA
( - ) ( - ) ( = )
ESTADO BASAL
ANOREXÍGENOSANFETAMÍNICOS
+ MAZINDOL
( - )( - )
VESÍCULASINÁPTICA
NEURÔNIOPRÉ-SINÁPTICO
NEURÔNIOPRÉ-SINÁPTICO
FENDASINÁPTICA
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
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Em estudos com animais, demonstrou-se que a ativação da área mesolímbica está
envolvida na mediação do comportamento motivacional para encontrar e consumir
alimentos e esta atividade pode ser inibida com o bloqueio de receptores CB1 (LI; JONES;
PERSAUD, 2010). Em ratos obesos, analisando os tecidos periféricos, verifi cou-se que
há um aumento da expressão de CB1 nos adipócitos, com diminuição da oxidação de
ácidos graxos livres, redução da absorção de glicose mediada por insulina no músculo
esquelético, aumento da neolipogênese no fígado. Outra informação obtida de estudos
com animais foi que os níveis de anandamida aumentam no trato gastrintestinal durante
a privação alimentar sugerindo um sinal periférico da fome e há aumento da secreção de
insulina (LI; JONES; PERSAUD, 2010). Portanto, o rimonabanto, por ser um antagonista
seletivo do receptor CB1, reduz a ativação exacerbada do sistema canabinoide endógeno
em nível central e periférico, determinando redução do comportamento alimentar,
regulando a secreção hormonal dos adipócitos, aumentando a saciedade e causando
perda ponderal (Figura 2).
Figura 2 – Esquema ilustrativo do mecanismo de ação do rimonabanto
Porém, apesar do sucesso na terapia para redução de peso, o rimonabanto pode
causar uma série de efeitos colaterais relevantes, que fi zeram a ANVISA suspender a
RIMONABANTO
Motilidadegastrintestinal
Absorção deglicose nomúsculoesquelético
Oxidação de ácidosgraxos livres nosadipócitos
Saciedade no SNCNeolipogênese no fígado
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
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venda e a manipulação deste medicamento no Brasil, (RDC nº 2.784, de 25 de agosto de
2006) (BRASIL, 2006). Em contrapartida, no ano de 2007 (RDC nº 1.574, de 5 de junho
de 2007) (BRASIL, 2007b) sua manipulação foi novamente liberada, mas em novembro
de 2008, a ANVISA suspendeu defi nitivamente a manipulação e a venda do rimonabanto
no Brasil, após a decisão da suspensão temporária da comercialização do medicamento
pelo laboratório Sanofi -Aventis.
Sabe-se, no entanto, que o crescente número de obesos em nossa população e a
busca incessante pelo corpo ideal tem contribuído enormemente pelo exagero no uso de
fármacos anorexígenos, especialmente os derivados anfetamínicos e o mazindol, devido
ao seu baixo custo. Estes fatos levaram a ANVISA em 2007 a publicar uma resolução (RDC
nº 58, de 05 de setembro de 2007) (BRASIL, 2007a) que trata, especifi camente, do uso e
prescrição dos fármacos moduladores de apetite. Portanto, o uso de medicamentos ou
fórmulas que contenham substâncias psicotrópicas anorexígenas, tais como: anfepramona;
fentermina; femproporex e mazindol fi cam sujeitas à notifi cação de receita tipo “B2”.
Muito recentemente, a ANVISA decidiu restringir a venda da sibutramina, incluindo-a
na lista dos medicamentos sujeitos à notifi cação de receita tipo “B2” (RDC n° 13, de
26 de março de 2010) (BRASIL, 2010). Determinou-se ainda que cada notifi cação de
receita tipo “B2” deve ser usada para tratamento inferior ou igual a 30 dias e que as
dosagens prescritas não devem ultrapassar a dose máxima diária prevista na resolução
(RDC nº 58, de 05 de setembro de 2007) (BRASIL, 2007a). Esta restrição de venda da
sibutramina deve-se a uma reanálise dos dados do ensaio clínico SCOUT (The Sibutramine
Cardiovascular OUTcomes – SCOUT) que evidenciou o risco de desenvolvimento de
problemas cardiovasculares em pacientes usuários deste fármaco (JAMES et al., 2010).
Convém ainda destacar que a RDC nº 58 de 05 de setembro de 2007 (BRASIL, 2007a) veda
a associação (em uma mesma fórmula ou uso conjunto) de substâncias anorexígenas entre
si ou com as seguintes substâncias: ansiolíticos, antidepressivos, diuréticos, hormônios
ou extratos hormonais, laxantes, simpaticolíticos ou parassimpaticolíticos, para fi ns de
tratamento da obesidade, visto que estas associações promovem o incremento dos efeitos
adversos sem qualquer comprovação científi ca da efi cácia terapêutica.
Com base no exposto acima, o presente estudo visa fazer uma revisão sistemática
da literatura científi ca sobre os fármacos moduladores do apetite, tendo o objetivo de
enfatizar os efeitos adversos e as contraindicações do uso relacionado ao emprego clínico
destes fármacos, bem como apontar para as limitações do uso desses fármacos, em
especial: anfepramona, fenproporex, mazindol, fentermina, sibutramina e rimonabanto.
METODOLOGIA
O presente artigo trata-se de uma revisão sistemática da literatura, feita através
de levantamento bibliográfi co, utilizando-se a Bireme como bases de dados. Foram
utilizados como descritores de assunto para a localização das referências: “anfepramona”,
“fentermina”, “mazindol” e “ciclobutanos” (sibutramina). Foram utilizados como palavras
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
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de busca, pois não apresentam descritores de assunto específi cos: “femproporex”,
“fenproporex” e “rimonabant”. Associou-se o descritor “obesidade” à palavra de busca
“rimonabant” devido à grande quantidade de artigos não relacionados ao tema estudado.
Os aspectos: “/efeitos adversos” e “/contraindicações” foram associados aos descritores
ou palavras de busca dos fármacos estudados. Os critérios de inclusão foram: 1) Artigos
publicados de 1996 até 2010; 2) Escritos nas línguas: português, inglês ou espanhol;
3) Tipo de publicação: ensaio clínico, ensaio clínico controlado, estudo comparativo,
metanálise ou revisão; 4) estudos em humanos. Os critérios de exclusão foram: 1) Artigos
que relacionam os fármacos estudados a outras condições clínicas que não obesidade;
2) Artigos que abordam associações de medicamentos; 3) Artigos que enfocam outros
fármacos que não sibutramina, fentermina, femproporex, mazindol, dietilpropiona e
rimonabanto; 4) Artigos que tratam de outras terapias para obesidade como: fármacos
fi toterápicos, cirurgia, terapia comportamental; 5) Artigos que não contemplem efeitos
adversos ou contraindicações dos fármacos estudados.
RESULTADOS
Os resultados encontrados para efeitos adversos e contraindicações dos fármacos
estudados estão sumariamente ilustrados nas tabelas 1, 2 e 3.
Tabela 1 – Principais efeitos adversos e contraindicações dos fármacos derivados da β-feniletilamina e mazindol, cujo mecanismo de ação baseia-se na inibição da recaptação de noradrenalina e dopamina da fenda sináptica
FármacosNome
ComercialApresentações
Efeitos Adversos
Contraindicações Referências
Anfepramona
Dualid S®
75mg, 20 cp. HPP1
PalpitaçõesDiarreiaBoca SecaConstipaçãoEpisódios PsicóticosNervosismoInsôniaDepressãoDisfunção ErétilPoliúria
Aterosclerose AvançadaHipertireoidismoHipersensibilidade às AminasGlaucomaHAS2 SeveraAgitaçãoHistória prévia de dependência químicaIMAO3
Crianças < 12 AnosEpilepsiaGravidezLactação
Bray e Ryan (2007)Halpern e Mancini (2003)Michelakis e Weir (2001)Glazer (2001)Behar (2002)Poston et al. (1998)Li et al. (2005)Carrasco (2000)Fernstrom e Choi (2008)
75mg, 30 cp.
Hipofagin S®
25mg, 20 cp
75mg, 20 cp
Inibex S®
25mg, 20 cp
50mg, 20 cp XR
75mg, 20 cp XR
(continua...)
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
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Femproporex Desobesi-M® 25mg, 20 cp
TaquicardiaHPP1
NáuseasVômitosBoca SecaConstipaçãoNervosismoInsôniaAnsiedadeCefaleiaVertigemGlaucoma
Enfermidades cardiovasculares sintomáticasAlcoolismoInstabilidade emocional Transtornos psiquiátricosAterosclerose avançadaHipertireoidismoGlaucomaHAS2 SeveraHistória prévia de dependência químicaGravidez
Halpern e Mancini (2003)Michelakis e Weir (2001)Behar (2002)Barcella e Montanari (2008)Carrasco (2000)Glazer (2001)
Fentermina
Adipex®Não é comercializado no Brasil
TaquicardiaHPP1
Boca SecaInsôniaAnsiedadeNervosismoDebilidadeIrritabilidade
Aterosclerose Avançada HipertireoidismoGlaucomaHAS2 severaEnfermidade Cardiovascular SintomáticaHistória prévia de dependência químicaIMAO3
Gravidez
Bray e Ryan (2007)Halpern e Mancini (2003)Michelakis e Weir (2001)Hirsch, Mackintosh e Aronne (2000)Glazer (2001)Fernstrom e Choi (2008)Behar (2002)Kim et al. (2006)Loke, Derry e Pritchard-Copley (2002)Seghatol e Rigolin (2002)Poston et al. (1998)Li et al. (2005)Carrasco (2000)Torretta e Schumann (1997)Kaplan (2005)Elks (1996)
Ionamin®Não é comercializado no Brasil
Duromine®Não é comercializado no Brasil
Mazindol
Absten S® 1mg, 10 cpHPP1
TaquicardiaNáuseasArritmiasLipotímiaSíncopeVômitosBoca SecaConstipaçãoDiarreiaDigeusiaNervosismoInsôniaCefaleiaHiperidrose
Enfermidade Cardiovascular SintomáticaHistória prévia de dependência químicaGlaucomaHAS2 severaCrianças < 12 AnosAgitaçãoUremia
Glazer (2001)Halpern e Mancini (2003)Behar (2002)Michelakis e Weir (2001) Carrasco (2000)
Fagolipo® 2mg,20 cp
Moderine® 1,5mg, 20 cp
1Hipertensão pulmonar primária; 2Hipertensão arterial sistêmica; 3Inibidor da MAO.
(conclusão)
FármacosNome
ComercialApresentações
Efeitos Adversos
Contraindicações Referências
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
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Tabela 2 – Principais efeitos adversos e contraindicações da sibutramina
FármacoNome
comercialApresen-
taçõesEfeitos Adversos
Contrain-dicações
Referências
Sibutra-
mina
Plenty®
Reductil®10mg,
30cp
Sistema
Cardiovascular
Arritmias
Palpitações
Taquicardia
Elevação da FC1
Lipotímia
Formas não
fatais de infarto
do miocárdio e
acidente vascular
cerebral
Sistema
Gastrintestinal
Náuseas
Vômitos
Boca Seca
Constipação
Sistema
Nervoso
Central
Ansiedade
Insônia
Vertigem
Nervosismo
Cefaleia
Irritabilidade
Convulsões
Parestesia
Alterações do
humor
Sistema
Respiratório
Rinussinusite
Obstrução nasal
IVAS2
Faringite
Hipertensão
Arterial
Sistêmica severa
Uso de IMAO3
Enfermidades
cardiovasculares
sintomáticas
Glaucoma
História de
dependência
química
Arritmia
cardíaca
Gravidez
Crianças
< 12 anos
Epilepsia
Insufi ciência
renal
Insufi ciência
hepática
Transtornos
psiquiátricos
Idelevich, Kirch e
Schindler (2009)
Bray e Ryan (2007)
Halpern e Mancini
(2003)
Ryan (2004)
Padwal e Majumdar
(2007)
Bray e Tartaglia
(2000)
Hirsch, Mackintosh e
Aronne (2000)
Glazer (2001)
Fernstrom e Choi
(2008)
Behar (2002)
Michelakis (2002)
Halpern e Mancini
(2005)
Bray et al. (1999)
Guimarães et al.
(2006)
Nisoli e Carruba
(2000)
Maggioni, Caterson
e Coutinho (2008)
Florentin,
Liberopoulos e Elisaf
(2008)
Nisoli e Carruba
(2003)
Daniels et al. (2007)
Poston et al. (1998)
Li et al. (2005)
Kaplan (2005)
Leung et al. (2003)
Berkowitz et al.
(2006)
Porter et al. (2004)
James et al. (2010)
Kim et al. (2003)
Fanghänel et al.
(2003)
Sramek et al. (2002)
McMahon et al.
(2002)
Fanghänel et al.
(2000, 2001)
Luque e Rey (1999)
Apfelbaum et al.
(1999)
Hanotin et al. (1998)
Kaplan (2005)
Linné e Rössner
(2004)
Lean e Mullan (2007)
Freemark (2007)
Powers e Bruty
(2009)
Danielsson et al.
(2007)
Chaput e Tremblay
(2006)
Reisler et al. (2006)
Wang et al. (2005)
Godoy-Matos e
Carraro (2005)
Derosa et al. (2005)
Klein (2004)
Gomis Barbará
(2004)
Narkiewicz (2002)
1Frequência Cardíaca; 2Infecção de Vias Aéreas Superiores; 3Inibidor da MAO.
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
147
Tabela 3 – Principais efeitos adversos e contraindicações do rimonabanto
FármacoNome
comercialApresentações
Efeitos
AdversosContraindicações Referências
Rimona-
bantoAcomplia®
Não é
comercializado
no Brasil
Sistema
Gastrintestinal
Náuseas
Vômitos
Diarreia
Sistema
Nervoso
Central
Humor
depressivo
Depressão
Ansiedade
Insônia
Vertigem
Nervosismo
Cefaleia
Gravidez
Lactação
Idade < 18 anos
Doenças renais
graves
Doenças hepáticas
graves
Doenças
neurológicas
Transtornos
psiquiátricos
Transtorno
depressivo maior
Uso de
antidepressivos
Idelevich, Kirch e
Schindler (2009)
Bray e Ryan (2007)
Halpern e Mancini (2003)
Padwal e Majumdar (2007)
Bray e Tartaglia (2000)
Bronander e Bloch (2007)
Van Gaal et al. (2008)
Van Gaal et al. (2005)
Scheen (2008)
Mitchell e Morris (2007)
Scheen (2009)
Després et al. (2009)
Lean e Mullan (2007)
Freemark (2007)
Powers e Bruty (2009)
Pi-Sunyer et al. (2006)
Hollander (2007)
Christensen et al. (2007)
Isoldi e Aronne (2008)
Patel e Pathak (2007)
Curioni e André (2006)
Després et al. (2005)
DISCUSSÃO
FÁRMACOS β-FENILETILAMÍNICOS E MAZINDOL
Os fámacos β-feniletilamínicos, tais como anfepramona e femproporex, e o
mazindol apresentam similaridade quanto ao mecanismo de ação, efeitos clínicos,
efeitos adversos e contraindicações. Grande parte dessa semelhança ocorre em virtude
do aumento da biodisponibilidade orgânica das aminas biogênicas, principalmente
noradrenalina, adrenalina e dopamina, o que promove estimulação do sistema nervoso
periférico – aumento do tônus simpático (HIRSCH; MACKINTOSH; ARONNE, 2000) – e
do sistema nervoso central (GLAZER, 2001; HALPERN; MANCINI, 2003). Esse aumento
do tônus simpático causado por tais fármacos é responsável diretamente pelo efeito
anorexígeno dessa classe, mas também pelos efeitos adversos, toxicidade sistêmica e
contraindicações.
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
148
Os efeitos adversos mais frequentes dos fármacos mazindol e derivados da
β-feniletilamina estão relacionados aos sistemas cardiovascular, gastrintestinal e nervoso, a
citar: elevação da pressão arterial sistólica e diastólica, taquicardia, palpitações, xerostomia,
constipação, náuseas, vômitos, insônia, ansiedade, cefaleia e vertigem (para referências
consulte a tabela 1). Em indivíduos sob tratamento com derivados da β-feniletilamina ou
mazindol, a ativação noradrenérgica causa insônia, agitação e ansiedade, enquanto que o
aumento da dopamina na via mesolímbica está associado a sintomas psicóticos e a ativação
dos receptores D2 pela dopamina na zona quimiorreceptora do gatilho induz náuseas e
vômitos. Interessantemente, estes sintomas igualmente estão presentes em pacientes em
tratamento com sibutramina, visto que a ativação de receptores serotoninérgicos 5-HT3
na zona do gatilho também é responsável pelo aparecimento de náuseas e vômitos. No
glaucoma, o uso de substâncias simpaticomiméticas é contraindicado, em virtude do
aumento da pressão ocular e da diminuição da drenagem do humor aquoso (para revisão
consulte: HALPERN; MANCINI, 2003).
Outra informação relevante é a capacidade dos fármacos mazindol e derivados da
β-feniletilamina de induzirem tolerância, podendo levar à dependência física e psicológica,
característica que impede seu uso por tempo prolongado e, também, em indivíduos com
história de dependência química (FERNSTROM; CHOI, 2008).
Os fármacos derivados da β-feniletilamina e o mazindol são contraindicados durante a
gestação, lactação e em crianças com idade inferior a doze anos. Outras contraindicações são
doenças cardiovasculares sintomáticas (insufi ciência coronariana, aterosclerose avançada,
insufi ciência cardíaca), hipertensão arterial grave, transtornos psiquiátricos, hipertireoidismo,
epilepsia, glaucoma e uso concomitante com inibidores do monoaminoxidase (IMAO)
(BEHAR, 2002; KIM et al., 2006; LOKE; DERRY; PRITCHARD-COPLEY, 2002; MICHELAKIS,
2002; SEGHATOL; RIGOLIN, 2002). Em caso de pacientes fazendo uso de medicamentos
antidepressivos, os mesmos devem ser suspensos no mínimo 14 dias antes do início do
tratamento com mazindol ou um derivado feniletilamínico (BEHAR, 2002).
Com relação às contraindicações, aconselha-se analisar o risco-benefício do uso de
fármacos derivados β-feniletilamínicos e o mazindol em pacientes com diabetes mellitus,
hipertensão arterial sistêmica leve e histórico de psicoses (HALPERN; MANCINI, 2003, 2005).
Com base na literatura científi ca consultada, foram revisados os efeitos adversos e as
contraindicações dos fármacos derivados da β-feniletilamina: anfepramona, femproporex,
fentermina e sibutramina. O mazindol, apesar de ser um derivado tricíclico, será discutido
em conjunto com os derivados feniletilamínicos, devido às suas semelhanças quanto ao
mecanismo de ação. Vale ressaltar que pouquíssimos estudos clínicos realizados com os
derivados da β-feniletilamina e o mazindol foram publicados no período de abrangência
desta revisão (entre 1996 e 2010), fato este que limita a discussão mais aprofundada dos
dados. Portanto, a fi m de atender aos objetivos da presente revisão, ressaltamos nas linhas
abaixo, os efeitos colaterais e as contraindicações mais signifi cativas dos fármacos derivados
da β-feniletilamina e o mazindol.
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
149
Anfepramona
As dosagens de anfepramona utilizadas para o tratamento da obesidade variaram
entre 25 e 75mg por dia. Dentre os efeitos adversos observados, podemos destacar: (i)
sistema cardiovascular: hipertensão arterial sistêmica, hipertensão pulmonar primária
e palpitações; (ii) sistema gastrintestinal: diarreia, boca seca e constipação; (iii) sistema
nervoso central: episódios psicóticos, nervosismo, insônia e depressão; (iv) trato genito-
urinário: disfunção erétil e poliúria. Também foram encontradas citações sobre tolerância
após o uso da anfepramona. Já a suspensão abrupta desse fármaco pode provocar
fadiga extrema, depressão e alterações no eletrocardiograma. Apenas três artigos se
referiam às contraindicações, sendo citadas: aterosclerose avançada, hipertireoidismo,
hipersensibilidade às aminas, glaucoma, hipertensão arterial sistêmica severa, agitação,
história prévia de abuso de drogas, uso concomitante com IMAO, população pediátrica
abaixo de 12 anos, epilepsia, gravidez e lactação (para referências consulte a tabela 1).
Femproporex
A dose habitual de uso do fenproporex foi de 20 a 40mg por dia. Os efeitos adversos
citados para este fármaco foram: hipertensão arterial sistêmica, taquicardia, hipertensão
pulmonar, náuseas, vômitos, boca seca, constipação, nervosismo, insônia, ansiedade,
cefaleia, vertigem e glaucoma (para referências consulte a tabela 1). As contraindicações
descritas na literatura estudada são: aterosclerose avançada, hipertireoidismo, glaucoma,
hipertensão arterial sistêmica severa, enfermidades cardiovasculares sintomáticas,
alcoolismo, história prévia de abuso de drogas, instabilidade emocional, diagnóstico de
transtornos psiquiátricos e gravidez (Tabela 1).
Uma particularidade em relação ao femproporex é o fato deste medicamento ter
provocado modifi cações na reprodução humana por meio da interferência no processo
de nidação do blastocisto, aconselhando-se, portanto, empregar de forma limitada em
mulheres em idade reprodutiva (BARCELLA; MONTANARI, 2008).
Fentermina
A dose deste fármaco habitualmente empregada para o tratamento da obesidade
varia de 15 a 37,5mg por dia. Dentre os efeitos adversos observados, podemos destacar: (i)
sistema cardiovascular: hipertensão arterial sistêmica, taquicardia e hipertensão pulmonar;
(ii) trato gastrintestinal: boca seca; (iii) sistema nervoso central: insônia, nervosismo,
ansiedade, debilidade e irritabilidade. As contraindicações referidas nos artigos consultados
foram: aterosclerose avançada, hipertireoidismo, glaucoma, hipertensão arterial severa,
enfermidade cardiovascular sintomática, história de abuso de drogas, uso de IMAO e
gravidez (para referências consulte a tabela 1).
Em um ensaio clínico controlado, feito na Coreia do Sul, foram administrados
37,5mg de cloridrato de fentermina, uma vez ao dia, em pacientes com IMC maior ou
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
150
igual a 25kg/m2 e verifi cou-se que os efeitos adversos são de leve a moderados no grupo
com fentermina, em comparação ao grupo placebo. Os efeitos colaterais mais relevantes
observados neste estudo foram xerostomia e insônia (KIM et al., 2006).
A fentermina está associada ao surgimento de doença valvular cardíaca, existindo,
entretanto, controvérsias na literatura quanto ao grau de surgimento dessa enfermidade. Em
estudos da agência regulatória americana de alimentos e medicamentos (do inglês, Food
and Drug Administration, FDA), mostrou-se uma prevalência de 32% de valvulopatia, o
que contrasta com o estudo de Loke, Derry e Pritchard-Copley (2002), que evidenciou
uma taxa de aproximadamente 20%. Outros estudos, através de critérios ecocardiográfi cos,
mostraram alterações patológicas em menos de 6% (MICHELAKIS, 2002; SEGHATOL;
RIGOLIN, 2002). As lesões valvulares mais frequentes são a regurgitação aórtica ou mitral
(LOKE; DERRY; PRITCHARD-COPLEY, 2002).
Uma desvantagem com relação ao uso da fentermina é o fato da aquisição de tolerância
ao efeito anorexígeno dentro de 6 a 12 semanas de tratamento, sendo, por isso, necessário
seu emprego por curtos períodos (FERNSTROM; CHOI, 2008).
Mazindol
Nessa pesquisa foram encontrados poucos artigos sobre o mazindol, sendo estes
publicados entre os anos 2000 e 2003. A dose empregada de mazindol foi de 1 a 3mg
por dia. O efeito adverso mais encontrado para este fármaco foi hipertensão pulmonar
(HALPERN; MANCINI, 2003). Outros efeitos adversos encontrados que se destacam:
arritmias, taquicardia, lipotímia e posterior síncope, náuseas, vômitos, diarreia, boca seca,
digeusia, constipação, nervosismo, insônia, cefaleia e aumento da sudorese. As contra-
indicações observadas foram: enfermidades cardiovasculares sintomáticas, glaucoma,
hipertensão arterial sistêmica severa, agitação, história de abuso de drogas, uremia e
população pediátrica abaixo de 12 anos (para referências consulte a tabela 1).
Sibutramina
A sibutramina foi o fármaco encontrado com maior frequência nos artigos consultados.
Estes artigos foram publicados na última década, quando os estudos com esse fármaco
foram expressivos. Nos dias atuais, no entanto, poucos estudos voltam-se isoladamente
para a sibutramina, a exceção dos ensaios clínicos que discutem os efeitos cardiovasculares
deste fármaco.
As doses de sibutramina utilizadas para o tratamento da obesidade variaram de
1 a 30mg por dia, sendo 5, 10 e 15mg, as doses mais frequentemente usadas. Um aspecto
interessante descrito por Bray et al. (1999) foi que o tratamento da obesidade com
sibutramina em longo prazo (24 semanas) causou redução de peso dose-dependente, sendo
mais efi caz nas doses de 15, 20 e 30mg.
Os principais efeitos adversos referidos na literatura ocorrem sobre o sistema
cardiovascular, a saber: arritmias, hipertensão arterial sistêmica, palpitações, taquicardia
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
151
e elevação da frequência cardíaca. Em relação ao aparelho gastrintestinal, podem ocorrer:
náuseas, vômitos, boca seca e constipação. Já os efeitos adversos que envolvem o sistema
nervoso central são: insônia, cefaleia e vertigem. Dentre os efeitos adversos que tiveram
maior incidência, destacam-se: cefaleia, boca seca, constipação, insônia e infecções, que,
segundo Halpern e Mancini (2003) ocorrem em 10-30% dos pacientes (para referências
consulte a tabela 2).
Em um ensaio clínico realizado no Brasil, os efeitos adversos mais frequentes
decorrentes do emprego da sibutramina coincidiram com os relatados em ensaios
clínicos realizados em outros países, a citar: boca seca, constipação, sudorese e insônia
(GUIMARÃES et al., 2006).
Ainda em relação aos efeitos colaterais da sibutramina, há um incremento discreto
na pressão arterial sistólica, diastólica e frequência cardíaca, de 1mmHg, 1,7-5mmHg
e 2-6bpm, respectivamente. Convém destacar que estes efeitos são dose-dependentes
e, às vezes, a redução da dose é sufi ciente para controlar os sintomas (FLORENTIN;
LIBEROPOULOS; ELISAF, 2008; MAGGIONI; CATERSON; COUTINHO, 2008; NISOLI;
CARRUBA, 2000, 2003). Em decorrência disso, o uso da associação de sibutramina com
fármacos que promovem aumento da pressão arterial deve ser criterioso, a fi m de evitar
efeitos adversos aditivos sob o sistema cardiovascular (BEHAR, 2002). As principais
contraindicações verifi cadas na literatura estudada foram: hipertensão arterial sistêmica
severa, pacientes em tratamento com IMAO e enfermidades cardiovasculares sintomáticas
(para referências consulte a tabela 2). Em pacientes diabéticos, o uso de sibutramina
não está contraindicado, entretanto, é recomendável uma avaliação criteriosa do risco-
benefício, haja vista que esses pacientes possuem maior risco cardiovascular (MAGGIONI;
CATERSON; COUTINHO, 2008).
Importante, o ensaio clínico SCOUT, duplo-cego, randomizado, controlado por
placebo, verifi cou os efeitos da sibutramina 10mg, administrada uma vez ao dia, por
6 semanas, em indivíduos em sobrepeso (IMC ≥25 e <27Kg m−2) e obesos (IMC ≥27
e ≤45Kg m−2) com risco elevado de apresentar eventos cardiovasculares. Este ensaio
clínico acompanhou 10.742 pacientes com histórico de manifestações cardiovasculares
ou diabetes mellitus tipo 2 (TORP-PEDERSEN et al., 2007). Dentre os resultados obtidos
neste ensaio clínico, destacam-se: redução na pressão sanguínea média (-3mm Hg - pressão
sistólica, e −1mm Hg - pressão diastólica) e discreto aumento na média dos batimentos
cardíacos (+1,5bpm). No entanto, 791 indivíduos (7,6%) mantiveram a pressão arterial ou
batimentos cardíacos elevados durante o tratamento. Recentemente, foi demonstrado que
pacientes com risco elevado de problemas cardiovasculares em tratamento por longos
períodos com sibutramina tem maiores chances de desenvolver formas não fatais de
infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral comparado ao grupo controle (JAMES et
al., 2010). Diante destas observações, cautela é necessário quando for eleita a prescrição
de sibutramina. Além disso, é importante destacar que a sibutramina é um derivado
anfetamínico e que tais efeitos colaterais, cardiovasculares, também, são descritos para
outras moléculas relacionadas, tais como o femproporex e a anfepramona.
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
152
Em um ensaio clínico controlado realizado entre julho de 2000 e fevereiro de 2002,
Daniels et al. (2007) demonstraram que a sibutramina é bem tolerada em adolescentes obesos
e que os efeitos adversos ocorridos nessa população são semelhantes aos da população
adulta, como mostrado em outros estudos (NISOLI; CARRUBA, 2003).
Outra consideração que deve ser feita é em relação à associação de sibutramina ou
fentermina e inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), triptanos ou derivados
do Ergot, especialmente devido à possibilidade de síndrome serotoninérgica, uma reação
adversa potencialmente fatal resultante da combinação destes medicamentos e caracterizada
por alterações comportamentais, neuromusculares e hiperatividade autonômica (BEHAR,
2002; BIJL, 2004) (Tabela 4).
Tabela 4 – Sinais e sintomas da síndrome serotoninérgica
Sistema Sintomas Maiores Sintomas Menores
Psiquiátrico
(cognição e
comportamento)
Confusão e Coma Hiperatividade
Agitação
Insônia
Inquietação
Nervoso Autônomo Febre ou Hipertermia
Aumento da Sudorese
Taquicardia
Taquipneia
Dispneia
Hipotensão ou Hipertensão
Rubor
Diarreia
Neuromuscular Mioclônus
Hipertonia
Tremor
Hiperrefl exia
Ataxia
Midríase
Acatisia
Incoordenação
Adaptado de BIJL, 2004.
Rimonabanto
As doses desse fármaco utilizadas para o tratamento da obesidade variaram entre
5 e 20mg por dia. Dentre os efeitos adversos mais comumente encontrados, estão: náusea,
vertigem e humor depressivo; menos comumente encontrou-se: ansiedade, parestesia,
vômitos, dor torácica e fadiga (para referências consulte a tabela 3). Os efeitos adversos
menos tolerados que levaram à desistência dos pacientes nas pesquisas foram: transtornos
psiquiátricos (com destaque para depressão), efeitos gastrintestinais (principalmente
náuseas) e neurológicos (cefaleia e vertigem) (PADWAL; MAJUMDAR, 2007; VAN GAAL
et al., 2005; VAN GAAL et al., 2008).
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
153
No ensaio clínico RIO-Europe, observou-se que o uso do rimonabanto na dose
de 20mg/dia apresenta maior incidência de efeitos adversos que o uso de 5mg/dia. No
mesmo ensaio clínico, mostrou-se que os transtornos depressivos ocorreram em 6,2% dos
pacientes tratados com placebo, 5,5% e 7,3% dos pacientes tratados com rimonabanto
5mg/dia e 20mg/dia, respectivamente, durante o primeiro ano do estudo, não havendo,
portanto, diferenças estatísticas entre os grupos (VAN GAAL et al., 2005; VAN GAAL et al.,
2008). Além disso, demonstrou-se que, no segundo ano de uso do rimonabanto, foram
mantidos os efeitos benéfi cos de redução de peso e de riscos cardiometabólicos (Figura 3)
(VAN GAAL et al., 2008).
Figura 3 – Evolução da perda ponderal durante tratamento com placebo e rimonabanto nas doses de 5mg/dia e 20mg/dia. (Fonte: VAN GAAL et al., Long-term effect of CB1 blockade with rimonabant on cardiometabolic risk factors: two year results from the RIO-Europe Study. Eur Heart J., 2008, 29(14):1761-71, com permissão de Oxford University Press)
Uma metanálise recente afi rmou que o rimonabanto causa signifi cativamente mais
efeitos adversos, incluindo alguns graves, que o placebo, principalmente na dose de
20mg/dia. Ainda nesse estudo, notou-se que os efeitos adversos mais graves ocorreram
em pacientes mais jovens. Embora esses estudos não abordassem o risco de suicídio nos
pacientes, os autores alertam que é importante o médico ter atenção devido à possibilidade
de efeitos adversos graves relacionados à instabilidade emocional (SCHEEN, 2008).
Semanas
Per
da
po
nd
eral
(kg
)
0 12 24 36 48 60 72 84 96 104 LOCF
Placebo: -1,2± (0,4)kg
Rimonabanto 5mg/dia: -2,9 ±(0,3)kg: p=0,002 vs. placebo
Rimonabanto 20mg/dia: -5,5 ±(0,3)kg: p=0,001 vs. placebo0
10
2
4
6
8
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
154
É interessante mencionar que o uso de rimonabanto está associado a efeitos benéfi cos
sobre os lipídios, tais como: triglicerídeos, lipoproteína de alta densidade (HDL), lipoproteína
de baixa densidade (LDL) e sobre a glicemia do paciente (BRONANDER; BLOCH, 2007;
DESPRES et al., 2009). No entanto, o ensaio clínico CRESCENDO, que tinha o intuito de
avaliar os efeitos do uso de rimobananto em pacientes obesos nos eventos cardiovasculares
mais graves, como morte, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral, teve de ser
descontinuado devido ao aumento da incidência de suicídio em pacientes em terapia com
esta medicação (TOPOL et al., 2010).
As contraindicações encontradas na literatura consultada foram: gravidez e lactação,
idade inferior a 18 anos, doenças renais ou hepáticas graves, doenças neurológicas ou
psiquiátricas, transtorno depressivo maior e tratamento com antidepressivos (MITCHELL;
MORRIS, 2007). Portanto, o tratamento com rimonabanto deve ser feito com cautela em
pessoas com história de depressão (para referências consulte a tabela 3).
É importante salientar que em muitos estudos o risco de desenvolver transtornos de
humor pelo uso de rimonabanto foi subestimado, uma vez que pacientes que sofrem de
doenças psiquiátricas, neurológicas ou que estão em tratamento com antidepressivos foram
excluídos dos grandes ensaios clínicos (SCHEEN, 2008).
COMENTÁRIOS FINAIS
Apesar de o tratamento farmacológico da obesidade mostrar-se benéfi co para o
paciente, já que a perda ponderal promove diminuição do risco cardiovascular e metabólico,
além de aumento da autoestima e da qualidade de vida, os riscos associados ao emprego
destes fármacos devem ser considerados no momento da prescrição. Esta revisão mostrou
que os fármacos β-feniletilamínicos, como a anfepramona, a fentermina, o femproporex
e a sibutramina, além do mazindol, apresentam diversos efeitos colaterais, sendo grande
parte deles decorrentes da ativação do sistema simpático, como boca seca, constipação,
arritmias, taquicardia e elevação da pressão arterial sistêmica, além dos riscos de desenvolver
valvulopatias e hipertensão pulmonar. Alguns efeitos colaterais centrais também ocorreram
com frequência elevada durante o tratamento com estes fármacos, tais como: ansiedade,
nervosismo e insônia. Outro efeito colateral pouco comentado nos estudos clínicos é o
risco de tolerância aos efeitos anorexígenos. Em se tratando de mazindol e de fármacos
derivados de β-feniletilamínicos, excetuando a sibutramina, os riscos do paciente sofrer
o famoso “efeito sanfona” (ou seja, engordar e emagrecer repentinamente) são elevados,
especialmente quando o tratamento exceder os 6-12 meses (FERNSTROM; CHOI, 2008).
Portanto, quando se opta pelo emprego de tais fármacos, recomenda-se associar ao
tratamento farmacológico, mudança nos hábitos alimentares e atividade física regular
(BRAY, 2008).
Apesar de a sibutramina ser mais bem tolerada que os fármacos β-feniletilamínicos
mais antigos, os estudos clínicos mostram que, devido ao seu mecanismo de ação, que
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
155
inclui inibição da recaptação de noradrenalina e dopamina, esse fármaco é também
responsável por sintomas relacionados à ativação simpática periférica (sobrecarregando
especialmente o sistema cardiovascular) e à estimulação do sistema nervoso central. No
entanto, considerando que este fármaco também inibe a recaptação de serotonina, deve-se
ter precaução com as interações medicamentosas, especialmente ao associar a sibutramina
a fármacos com ação estimuladora do sistema serotoninérgico, devido ao risco do paciente
desenvolver crise serotonérgica (BEHAR, 2002).
O rimonabanto trouxe uma nova perspectiva para o tratamento da obesidade, isso
devido ao seu mecanismo de ação inédito. No entanto, as expectativas foram frustradas
haja vista a gravidade dos efeitos adversos decorrentes do tratamento com esse fármaco,
como por exemplo, alterações do humor e piora do quadro de depressão maior (MITCHELL;
MORRIS, 2007). Esses efeitos colocaram em dúvida a segurança clínica do rimonabanto e
trouxeram o foco para o tratamento da obesidade novamente com os fármacos moduladores
de apetite do tipo estimulantes.
Em conclusão, é imprescindível o clínico estar atento às contraindicações e efeitos
adversos dos fármacos moduladores do apetite, a fi m de proporcionar um tratamento efi caz
e seguro para seus pacientes.
REFERÊNCIAS/REFERENCES
APFELBAUM, M.; VAGUE, P.; ZIEGLER, O.; HANOTIN, C.; THOMAS, F.; LEUTENEGGER, E. Long-term maintenance of weight loss after a very-low-calorie diet: a randomized blinded trial of the effi cacy and tolerability of sibutramine. Am J Med., v. 106, n. 2, p. 179-184, Feb 1999.
BARCELLA, C. C.; MONTANARI, T. O uso de complexos emagrecedores por mulheres em idade reprodutiva e suas implicações na gravidez. Reprod. clim., v. 23, n. 3, p. 99-104, jul.-set. 2008.
BEHAR, R. Anorexígenos: indicaciones e interacciones. Rev. chil. neuro-psiquiatr., v. 40, n. 2, p. 21-36, abr.-jun. 2002.
BERKOWITZ, R. I.; FUJIOKA, K.; DANIELS, S. R.; HOPPIN, A. G.; OWEN, S.; PERRY, A. C.; SOTHERN, M. S.; RENZ, C. L.; PIRNER, M. A.; WALCH, J. K.; JASINSKY, O.; HEWKIN, A. C.; BLAKESLEY, V. A.; SIBUTRAMINE ADOLESCENT STUDY GROUP. Effects of sibutramine treatment in obese adolescents: a randomized trial. Ann Intern Med., v. 145, n. 2, p. 81-90, Jul 2000.
BIJL, D. The serotonin syndrome. Neth J Med., v. 62, n. 9, p. 309-313, Oct 2004.
BRASIL. RDC nº 13, de 26 de março de 2010. Diário Oficial da União, Poder Executivo, Brasília, DF, 1 abr. 2010.
BRASIL. RDC nº 58, de 5 de setembro de 2007. Diário Oficial da União, Poder Executivo, Brasília, DF, 21 ago. 2007a.
BRASIL. RDC nº 1574, de 05 de junho de 2007. Diário Oficial da União, Poder Executivo, Brasília, DF, 6 jun. 2007b.
BRASIL. RDC nº 2784, de 25 de agosto de 2006. Diário Oficial da União, Poder Executivo, Brasília, DF, 28 ago. 2006.
BRAY, G. A. Lifestyle and pharmacological approaches to weight loss: effi cacy and safety. J Clin Endocrinol Metab., v. 93, n. 11, p. S81-S88, Nov 2008. Supplement 1.
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
156
BRAY, G. A.; BLACKBURN, G. L.; FERGUSON, J. M.; GREENWAY, F. L.; JAIN, A. K.; MENDELS, C. M.; RYAN, D. H.; SCHWARTZ, S. L.; SCHEINBAUM, M. L.; SEATON, T. B. Sibutramine produces dose-related weight loss. Obes Res., v. 7, n. 2, p. 189-198, Mar 1999.
BRAY, G. A.; RYAN, D. H. Drug treatment of the overweight patient. Gastroenterology, v. 132, n. 6, p. 2239-2252, May 2007.
BRAY, G. A.; TARTAGLIA, L. A. Medicinal strategies in the treatment of obesity. Nature, v. 404, n. 6778, p. 672-677, Apr 2000.
BRONANDER, K. A.; BLOCH, M. J. Potential role of the endocannabinoid receptor antagonist rimonabant in the management of cardiometabolic risk: a narrative review of available data. Vasc Health Risk Manag., v. 3, n. 2, p. 181-190, 2007.
CARRASCO, N. F. Tratamiento farmacológico del paciente obeso. Rev. chil. nutr., v. 27, p. S188-S193, Ago 2000. Supplement 1.
CHAPUT, J. P.; TREMBLAY, A. Current and novel approaches to the drug therapy of obesity. Eur J Clin Pharmacol., v. 62, n. 10, p. 793-803, Oct 2006.
CHRISTENSEN, R.; KRISTENSEN, P. K.; BARTELS, E. M.; BLIDDAL, H.; ASTRUP, A. Effi cacy and safety of the weight-loss drug rimonabant: a meta-analysis of randomised trials. Lancet, v. 370, n. 9600, p. 1706-1713, Nov 2007.
CURIONI, C.; ANDRÉ, C. Rimonabant for overweight or obesity. Cochrane Database Syst Rev., n. 4, CD006162, 2006.
DANIELS, S. R.; LONG, B.; CROW, S.; STYNE, D.; SOTHERN, M.; VARGAS-RODRIGUEZ, I.; HARRIS, L.; WALCH, J.; JASINSKY, O.; CWIK, K.; HEWKIN, A.; BLAKESLEY, V.; SIBUTRAMINE ADOLESCENT STUDY GROUP. Cardiovascular effects of sibutramine in the treatment of obese adolescents: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Pediatrics, v. 120, n. 1, p. e147-157, Jul 2007.
DANIELSSON, P.; JANSON, A.; NORGREN, S.; MARCUS, C. Impact sibutramine therapy in children with hypothalamic obesity or obesity with aggravating syndromes. J Clin Endocrinol Metab., v. 92, n. 11, p. 4101-4106, Nov 2007.
DEROSA, G.; CICERO, A. F.; MURDOLO, G.; PICCINI, M. N.; FOGARI, E.; BERTONE, G.; CICARELLI, L.; FOGARI, R. Efficacy and safety comparative evaluation of orlistat and sibutramine treatment in hypertensive obese patients. Diabetes Obes Metab., v. 7, n. 1, p. 47-55, Jan 2005.
DESPRÉS, J. P.; GOLAY, A.; SJÖSTRÖM, L.; RIMONABANT IN OBESITY-LIPIDS STUDY GROUP. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med., v. 353, n. 20, p. 2121-2134, Nov 2005.
DESPRÉS, J. P.; ROSS, R.; BOKA, G.; ALMÉRAS, N.; LEMIEUX, I.; ADAGIO-LIPIDS INVESTIGATORS. Effect of rimonabant on the high-triglyceride/ low-HDL-cholesterol dyslipidemia, intraabdominal adiposity, and liver fat: the ADAGIO-Lipids trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol., v. 29, n. 3, p. 416-423, Mar 2009.
ELKS, M. L. Appetite suppressants as adjuncts in the treatment of obesity. J Fam Pract., v. 42, n. 3, p. 287-292, Mar 1996.
FANGHÄNEL, G.; CORTINAS, L.; SÁNCHEZ-REYES, L.; BERBER, A. A clinical trial of the use of sibutramine for the treatment of patients suffering essential obesity. Int J Obes Relat Metab Disord.,v. 24, n. 2, p. 144-150, Feb 2000.
FANGHÄNEL, G.; CORTINAS, L.; SÁNCHEZ-REYES, L.; BERBER, A. Second phase of a double-blind study clinical trial on Sibutramine for the treatment of patients suffering essential obesity: 6 months after treatment cross-over. Int J Obes Relat Metab Disord., v. 25, n. 5, p. 741-747, May 2001.
FANGHÄNEL, G.; CORTINAS, L.; SÁNCHEZ-REYES, L.; GÓMEZ-SANTOS, R.; CAMPOS-FRANCO, E.; BERBER, A. Safety and effi cacy of sibutramine in overweight Hispanic patients with hypertension. Adv Ther., v. 20, n. 2, p. 101-113, Mar-Apr 2003.
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
157
FERNSTROM, J. D.; CHOI, S. The development of tolerance to drugs that suppress food intake. Pharmacol Ther., v. 117, n. 1, p. 105-122, Jan 2008.
FLORENTIN, M.; LIBEROPOULOS, E. N.; ELISAF, M. S. Sibutramine-associated adverse effects: a practical guide for its safe use. Obes Rev., v. 9, n. 4, p. 378-387, Jul 2008.
FREEMARK, M. Pharmacotherapy of childhood obesity: an evidence-based, conceptual approach. Diabetes Care, v. 30, n. 2, p. 395-402, Feb 2007.
GLAZER, G. Long-term pharmacotherapy of obesity 2000: a review of effi cacy and safety. Arch Intern Med., v. 161, n. 15, p. 1814-1824, Aug 2001.
GODOY-MATOS, A.; CARRARO, L.; VIEIRA, A.; OLIVEIRA, J.; GUEDES, E. P.; MATTOS, L.; RANGEL, C.; MOREIRA, R. O.; COUTINHO, W.; APPOLINARIO, J. C. Treatment of obese adolescents with sibutramine: a randomized, double-blind, controlled study. J Clin Endocrinol Metab., v. 90, n. 3, p. 1460-1465, Mar 2005.
GOMIS BARBARÁ, R. Tratamiento farmacológico de la obesidad. Rev Med Univ Navarra, v. 48, n. 2, p. 63-65, 2004.
GREENE, S. L.; KERR, F.; BRAITBERG, G. Review article: amphetamines and related drugs of abuse. Emerg Med Australas, v. 20, n. 5, p. 391-402, Oct 2008.
GUIMARÃES, C.; PEREIRA, L. R.; IUCIF JÚNIOR, N.; CESARINO, E. J.; DE ALMEIDA, C. A.; DE CARVALHO, D.; QUEIROZ, R. H. Tolerability and effectiveness of fl uoxetine, metformin and sibutramine in reducing anthropometric and metabolic parameters in obese patients. Arq. bras.endocrinol. metabol., v. 50, n. 6, p. 1020-1025, Dec 2006.
HALPERN, A.; MANCINI, M. C. Diabesity: are weight loss medications effective? Treat Endocrinol., v. 4, n. 2, p. 65-74, 2005.
HALPERN, A.; MANCINI, M. C. Treatment of obesity: an update on anti-obesity medications. Obes Rev., v. 4, n. 1, p. 25-42, Feb 2003.
HANOTIN, C.; THOMAS, F.; JONES, S. P.; LEUTENEGGER, E.; DROUIN, P. Effi cacy and tolerability of sibutramine in obese patients: a dose-ranging study. Int J Obes Relat Metab Disord., v. 22, n. 1, p. 32-38, Jan 1998.
HANSEN, D. L.; TOUBRO, S.; STOCK, M. J.; MACDONALD, I. A.; ASTRUP, A. Thermogenic effects of sibutramine in humans. Am J Clin Nutr., v. 68, n. 6, p. 1180-1186, Dec 1998.
HIRSCH, J.; MACKINTOSH, R. M.; ARONNE, L. J. The effects of drugs used to treat obesity on the autonomic nervous system. Obes Res., v. 8, n. 3, p. 227-233, May 2000.
HOLLANDER, P. Endocannabinoid blockade for improving glycemic control and lipids in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Med., v. 120, n. 2, p. S18-S28, Feb 2007. Supplement 1.
IDELEVICH, E.; KIRCH, W.; SCHINDLER, C. Current pharmacotherapeutic concepts for the treatment of obesity in adults. Ther Adv Cardiovasc Dis., v. 3, n. 1, p. 75-90, Feb 2009.
ISOLDI, K. K.; ARONNE, L. J. The challenge of treating obesity: the endocannabinoid system as a potential target. J Am Diet Assoc., v. 108, n. 5, p. 823-831, May 2008.
JACKSON, H. C.; BEARHAM, M. C.; HUTCHINS, L. J.; MAZURKIEWICZ, S. E.; NEEDHAM, A. M.; HEAL, D. J. Investigation of the mechanisms underlying the hypophagic effects of the 5-HT and noradrenaline reuptake inhibitor, sibutramine, in the rat. Br J Pharmacol., v. 121, n. 8, p. 1613-1618, Aug 1997.
JAMES, W. P.; CATERSON, I. D.; COUTINHO, W.; FINER, N.; VAN GAAL, L. F.; MAGGIONI, A. P.; TORP-PEDERSEN, C.; SHARMA, A. M.; SHEPHERD, G. M.; RODE, R. A.; RENZ, C. L.; SCOUT INVESTIGATORS. Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects. N Engl J Med., v. 363, n. 10, p. 905-917, Sept 2010.
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
158
KAPLAN, L. M. Pharmacological therapies for obesity. Gastroenterol Clin North Am., v. 34, n. 1, p. 91-104, Mar 2005.
KIM, K. K.; CHO, H. J.; KANG, H. C.; YOUN, B. B.; LEE, K. R. Effects on weight reduction and safety of short-term phentermine administration in Korean obese people. Yonsei Med J., v. 47, n. 5, p. 614-625, Oct 2006.
KIM, S. H.; LEE, Y. M.; JEE, S. H.; NAM, C. M. Effect of sibutramine on weight loss and blood pressure: a meta-analysis of controlled trials. Obes Res., v. 11, n. 9, p. 1116-1123, Sept 2003.
KLEIN, S. Long-term pharmacotherapy for obesity. Obes Res., v. 12, p. S163-S166, Dec 2004. Supplement.
LEAN, M.; MULLAN, A. Obesity: which drug and when? Int J Clin Pract., v. 61, n. 9, p. 1555-1560, Sept 2007.
LEAN, M. E. How does sibutramine work? Int J Obes Relat Metab Disord., v. 25, p. 8-11, Dec. 2001. Supplement 4.
LEUNG, W. Y.; THOMAS, G. N.; CHAN, J. C.; TOMLINSON, B. Weight management and current options in pharmacotherapy: Orlistat and sibutramine. Clin Ther., v. 25, n. 1, p. 58-80, Jan 2003.
LI, C.; JONES, P. M.; PERSAUD, S. J. Role of the endocannabinoid system in food intake, energy homeostasis and regulation of the endocrine pancreas. Pharmacol Ther., v. 129, n. 3, p. 307-320, Mar 2010.
LI, Z.; MAGLIONE, M.; TU, W.; MOJICA, W.; ARTERBURN, D.; SHUGARMAN, L. R.; HILTON, L.; SUTTORP, M.; SOLOMON, V.; SHEKELLE, P. G.; MORTON, S. C. Meta-analysis: pharmacologic treatment of obesity. Ann Intern Med., v. 142, n. 7, p. 532-546, Apr 2005.
LINNÉ, Y.; RÖSSNER, S. Pharmacotherapy of obesity. Clin Dermatol., v. 22, n. 4, p. 319-324, Jul-Aug 2004.
LOKE, Y. K.; DERRY, S.; PRITCHARD-COPLEY, A. Appetite suppressants and valvular heart disease - a systematic review. BMC Clin Pharmacol., v. 2, p. 6, Aug 2002.
LUQUE, C. A.; REY, J. A. Sibutramine: a serotonin-norepinephrine reuptake-inhibitor for the treatment of obesity. Ann Pharmacother., v. 33, n. 9, p. 968-978, 1999.
MAGGIONI, A. P.; CATERSON, I.; COUTINHO, W. Tolerability of sibutramine during a 6-week treatment period in high-risk patients with cardiovascular disease and/or diabetes: a preliminary analysis of the Sibutramine Cardiovascular Outcomes (SCOUT) Trial. J Cardiovasc Pharmacol., v. 52, n. 5, p. 393-402, Nov 2008.
MCMAHON, F. G.; WEINSTEIN, S. P.; ROWE, E.; ERNST, K. R.; JOHNSON, F.; FUJIOKA, K. Sibutramine is safe and effective for weight loss in obese patients whose hypertension is well controlled with angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Hum Hypertens., v. 16, n. 1, p. 5-11, Jan 2002.
MICHELAKIS , E . Anorect ic drugs and vascular disease: the role of voltage-gated K+ channels. Vascul Pharmacol., v. 38, n. 1, p. 51-59, Jan 2002.
MICHELAKIS, E. D.; WEIR, E. K. Anorectic drugs and pulmonary hypertension from the bedside to the bench. Am J Med Sci., v. 321, n. 4, p. 292-299, Apr 2001.
MITCHELL, P. B.; MORRIS, M. J. Depression and anxiety with rimonabant. Lancet., v. 370, n. 9600, p. 1671-1672, Nov 2007.
NARKIEWICZ, K. S ibutramine and i t s cardiovascular profi le. Int J Obes Relat Metab Disord., v. 26, p. S38-S41, Dec 2002. Supplement 4.
NISOLI, E.; CARRUBA, M. O. An assessment of the safety and effi cacy of sibutramine, an anti-obesity drug with a novel mechanism of action. Obes Rev., v. 1, n. 2, p.127-139, Oct 2000.
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
159
NISOLI, E.; CARRUBA, M. O. A benefit-risk assessment of sibutramine in the management of obesity. Drug Saf., v. 26, n. 14, p. 1027-1048, 2003.
PADWAL, R. S.; MAJUMDAR, S. R. Drug treatments for obesity: orlistat, sibutramine, and rimonabant. Lancet, v. 369, n. 9555, p. 71-77, Jan 2007.
PATEL, P. N.; PATHAK, R. Rimonabant: a novel selective cannabinoid-1 receptor antagonist for treatment of obesity. Am J Health Syst Pharm., v. 64, n. 5, p. 481-489, Mar 2007.
PI-SUNYER, F. X.; AROME, L. J.; HESHMATI, H. M.; DEVIN, J.; ROSENSTOCK, J.; RIO-NORTH AMERICA STUDY GROUP. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA, v. 295, n. 7, p. 761-775, Feb 2006.
PORTER, J. A.; RAEBEL, M. A.; CONNER, D. A.; LANTY, F. A.; VOGEL, E. A.; GAY, E. C.; MERENICH, J. A.; VOGEL, E. A. The Long-term Outcomes of Sibutramine Effectiveness on Weight (LOSE Weight) study: evaluating the role of drug therapy within a weight management program in a group-model health maintenance organization. Am J Manag Care, v. 10, n. 6, p. 369-376, Jun 2004.
POSTON, W. S.; FOREYT, J. P.; BORRELL, L.; HADDOCK, C. K. Challenges in obesity management. South Med J . , v. 91, n. 8, p. 710-720, Aug 1998.
POWERS, P. S.; BRUTY, H. Pharmacotherapy for eating disorders and obesity. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am., v. 18, n. 1, p. 175-187, Jan 2009.
REISLER, G.; TAUBER, T.; AFRIAT, R.; BORTNIK, O.; GOLDMAN, M. Sibutramine as an adjuvant therapy in adolescents suffering from morbid obesity. Isr Med Assoc J., v. 8, n. 1, p. 30-32, Jan 2006.
RYAN, D. H. Clinical use of sibutramine. Drugs Today (Barc), v. 40, n. 1, p. 41-54, Jan 2004.
SCHEEN, A. J. CB1 receptor blockade and its impact on cardiometabolic risk factors: overview of the RIO programme with rimonabanto. J Neuroendocrinol., v. 20, p. S139-S146, 2008. Supplement 1.
SCHEEN, A. J. The endocannabinoid system: a promising target for the management of type 2 diabetes. Curr Protein Pept Sci., v. 10, n. 1, p. 56-74, Feb 2009.
SEGHATOL, F. F.; RIGOLIN, V. H. Appetite suppressants and valvular heart disease. Curr Opin Cardiol., v. 17, n. 5, p. 486-492, Sept 2002.
SRAMEK, J. J.; LEIBOWITZ, M. T.; WEINSTEIN, S. P.; ROWE, E. D.; MENDEL, C. M.; LEVY, B.; MCMAHON, F. G.; MULLICAN, W. S.; TOTH, P. D.; CUTLER, N. R. Efficacy and safety of sibutramine for weight loss in obese pat ients with hypertension well controlled by beta-adrenergic blocking agents: a placebo-controlled, double-blind, randomised trial. J Hum Hypertens., v. 16, n. 1, p. 13-19, Jan 2002.
TOPOL, E. J.; BOUSSER, M. G.; FOX, K. A.; CREAGER, M. A.; DESPRES, J. P.; EASTON, J. D.; HAMM, C. W.; MONTALESCOT, G.; STEG, P. G.; PEARSON, T. A.; COHEN, E.; GAUDIN, C.; JOB, B.; MURPHY, J. H.; BHATT, D. L.; CRESCENDO INVESTIGATORS. Rimonabant for prevention of cardiovascular events (CRESCENDO): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet, v. 376, n. 9740, p. 517-523, Aug 2010.
TORP-PEDERSEN, C . ; CATERSON, I . ; COUTINHO, W.; FINER, N.; VAN GAAL, L.; MAGGIONI, A.; SHARMA, A.; BRISCO, W.; DEATON, R.; SHEPHERD, G.; JAMES, P.; SCOUT INVESTIGATORS. Cardiovascular responses to weight management and sibutramine in high-risk subjects: an analysis from the SCOUT trial. Eur Heart J., v. 28, n. 23, p. 2915-2923, Dec 2007.
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.
160
T O R R E T TA , L . K . ; S C H U M A N N , L . D e x f e n f l u r a m i n e , f e n f l u r a m i n e , a n d phentermine for the treatment of morbid obesity. J Am Acad Nurse Pract., v. 9, n. 8, p. 389-394, Aug 1997.
VAN GAAL, L. F.; RISSANEN, A. M.; SCHEEN, A. J.; ZIEGLER, O.; RÖSSNER, S.; RIO-EUROPE STUDY GROUP. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet, v. 365, n. 9468, p. 1389-1397, Apr 2005.
VAN GAAL, L. F.; SCHEEN, A. J.; RISSANEN, A. M.; RÖSSNER, S.; HANOTIN, C.; ZIEGLER, O.; RIO-EUROPE STUDY GROUP. Long-term effect of CB1 blockade with rimonabant on cardiometabolic risk factors: two year results from the RIO-Europe Study. Eur Heart J., v. 29, n. 14, p. 1761-1771, Jul 2008.
WANG, T. F.; PEI, D.; LI, J. C.; TSAI, W. C. Effects of sibutramine in overweight, poorly controlled Chinese female type 2 diabetic patients: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Int J Clin Pract., v. 59, n. 7, p. 746-750, Jul 2005.
Recebido para publicação em 07/12/10.Aprovado em 24/05/11.
NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.