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ciclo deconferencias y debates en
ciencias
monografía
FUNDACIÓN RAMÓN ARECESNATURE PUBLISHING GROUP
Una nueva era en la medicina. Estado actual del diagnóstico y tratamiento personalizadoA new era in medicine. Current state of diagnosis and personalized treatments
MEDICINA PERSONALIZADAPERSONALIZED MEDICINE
Una nueva era en la medicina. Estado actual del diagnóstico y tratamiento personalizadoA new era in medicine. Current state of diagnosis and personalized treatments
PERSONALIZED MEDICINEMEDICINA PERSONALIZADA
ciclo deconferencias y debates en
ciencias
monografía
FUNDACIÓN RAMÓN ARECESNATURE PUBLISHING GROUP
Madrid, 3 de febrero de 2011
FUNDACIÓN RAMÓN ARECES
C/ Vitruvio, 5 • 28006 Madrid
© 2011 Nature Publishing Group Iberoamérica, S. L.
C/ Luchana 33, 1º 3, 28010 Madrid (España) Tel.: (+34) 91 447 46 43 www.npgiberoamerica.com
Depósito legal M-9307-2011 Impreso en España – Printed in Spain
3
Medicina PersonalizadaPresentaciónFederico Mayor Zaragoza _______________________________________________________ 7Lucía Ferreirós Sampedro _______________________________________________________ 9
IntroducciónJuan Carlos López ___________________________________________________________ 13
ConferenciasUn camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de Vanderbilt Dan Roden ________________________________________________________________ 17
Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? Stephen Koslow _____________________________________________________________ 23
Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance?Carlos Caldas _______________________________________________________________ 29
Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidadesPhilip Ma __________________________________________________________________ 35
DebateModerador: Juan Carlos LópezMesa redonda: Dan Roden, Stephen Koslow, Carlos Caldas y Philip Ma __________________ 43
Personalized MedicinePresentationFederico Mayor Zaragoza ______________________________________________________ 51Lucía Ferreirós Sampedro ______________________________________________________ 52
IntroductionJuan Carlos López ___________________________________________________________ 57
LecturesA pathway to Personalized Medicine: the Vanderbilt experience Dan Roden _________________________________________________________________ 61
Personalized treatment for mental disorders. What’s in it for me? Stephen Koslow _____________________________________________________________ 67
Individualized cancer therapy: is it within our grasp?Carlos Caldas _______________________________________________________________ 73
The economics of Personalized Medicine: challenges and opportunitiesPhilip Ma __________________________________________________________________ 79
DiscussionModerator: Juan Carlos LópezRound table: Dan Roden, Stephen Koslow, Carlos Caldas and Philip Ma __________________ 87
ÍNDICE
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pre
senta
ció
n
Federico Mayor Zaragoza Presidente del Consejo Científico de la
Fundación Ramón Areces
Lucía Ferreirós Sampedro Consejera Delegada de
Nature Publishing Group Iberoamérica
7
D espués de tres años de colaboración, la Fundación Ramón Areces y Nature
Publishing Group Iberoamérica se unen de nuevo para ofrecer una visión
actualizada, amplia y rigurosa de los avances y retos que plantea la creciente
instauración de la Medicina Personalizada.
Aunque desde siempre se ha concebido la Medicina como un abordaje personalizado
de los problemas de salud del ser humano, en los últimos años se ha progresado mu-
chísimo, científica y clínicamente, de tal modo que los descubrimientos llevados a cabo
permiten hacer realidad la utopía de ofrecer a cada paciente el fármaco más adecuado a
sus características genéticas, en la dosis correcta y en el momento oportuno para obtener
la máxima eficacia con el mínimo riesgo y coste. Conforme vamos conociendo más so-
bre el genoma y las condiciones epigenéticas específicas y diferenciales de su expresión
en cada persona, estamos más preparados para efectuar un diagnóstico y un tratamien-
to de mejor calidad, según las características fisiopatológicas y las necesidades de cada
uno de los pacientes.
Ya desde principios del siglo xx se disponía de pruebas que orientaban sobre las im-
portantes diferencias que existían entre las personas en su predisposición a enfermar en
virtud de su genotipo (enzimopatías). Más adelante, en la década de los sesenta, destaca-
dos grupos de investigadores establecieron la relación directa que existe entre alteracio-
nes en la secuencia de aminoácidos en las proteínas y ciertas patologías, como en el caso
de la anemia falciforme.
Esta enfermedad de origen genético está provocada por la sustitución de un solo
aminoácido en su conformación. La hemoglobina se deforma —lo que representa una
formidable ampliación a escala celular de una deformación proteica— y el eritrocito ad-
quiere la apariencia de una hoz; la nueva forma dificulta la circulación de los glóbulos
rojos, que obstruyen con frecuencia los vasos sanguíneos. Además, los glóbulos rojos pa-
decen una vida más corta, provocando anemia (al no ser reemplazados al mismo ritmo).
Posteriormente a estos avances se produjo una verdadera eclosión de los conoci-
mientos moleculares de distintas enfermedades y de la identidad genómica de la persona,
al tiempo que se alcanzaban grandes progresos en la prospección diagnóstica realizada
por métodos físicos (ecografía, resonancia magnética, positrones…). Todo ello ha per-
mitido desarrollar un tratamiento más personalizado, basado en métodos diagnósticos
sucesivamente específicos.
Presentación
MEDICINA PERSONALIZADA Presentación
El resultado ha sido un cambio radical en la Medicina, pero también en la prospectiva
médica, aproximándonos a una medicina más predictiva y preventiva. Pero, en cualquier
caso, como ya he indicado, es preciso tener siempre presente que la expresión genética
depende de las condiciones epigenéticas, que regulan la expresión del genoma humano.
Tratar tan importantes cuestiones para la salud en la Fundación Ramón Areces, con-
juntamente con el prestigioso Nature Publishing Group, constituye sin duda un excelente
ejercicio de anticipación. ❙
Federico Mayor Zaragoza Presidente del Consejo Científico de la Fundación Ramón Areces
MEDICINA PERSONALIZADA
9
Presentación
T ras la realización de dos primeras conferencias en colaboración y gracias a la
filantropía e interés por la ciencia de la Fundación Ramón Areces, este año
hemos querido ofrecer un debate en torno a lo que viene en llamarse Medi-
cina Personalizada, con una revisión de su creciente aplicación en la clínica y valoración
de sus beneficios y costes para la sociedad y el individuo.
Es vocación de Nature Publishing Group, desde su primer número de la revista Na-
ture publicado en 1869, mantener una actividad en comunicación con un doble objeti-
vo y ambición: por un lado, ofrecer una plataforma de comunicación e intercambio de
conocimiento a la comunidad científica, un vehículo de comunicación que les permita
a los investigadores científicos difundir sus hallazgos, intercambiar datos, ideas, dudas y
proyectos, actividad de comunicación que creemos imprescindible para el más rápido
avance de la ciencia; y, por otro lado, divulgar y transmitir a la sociedad estos avances
científicos, interpretándolos y traduciéndolos, por así decirlo, desde la perspectiva de los
beneficios y las ventajas que pueden suponer para el bienestar y la calidad de vida de la
sociedad, así como también de sus posibles riesgos o inconvenientes, y con ello destacar y
hacer comprender a la sociedad la importancia de la investigación en su progreso.
Con la Fundación Ramón Areces nos une este mismo afán y objetivo de, por un lado,
colaborar y prestar servicio a la comunidad científica y, por otro, divulgar el conocimien-
to científico y trasladar a la sociedad los últimos avances. Es por ello un honor poder
organizar conjuntamente este ciclo de conferencias debates.
En esta ocasión contamos con un panel de expertos en especialidades médicas, far-
macogenómica, cardiovascular, cerebro y cáncer, representados por los profesores Dan
Roden, Stephen Koslow y Carlos Caldas, especialidades médicas en las que la evolución
de la Medicina Personalizada y su aplicación en la clínica médica ha sido más rápida en
los últimos diez años. Y hemos querido contar también para el debate con un experto en
economía de la medicina que aporte el punto de vista económico desde la perspectiva del
paciente, del sistema de salud y de la industria farmacéutica, como es Philip Ma.
La disponibilidad de las pruebas genéticas, para la determinación de un rápida-
mente creciente número de variantes genéticas causantes de enfermedad, junto a un
rápidamente decreciente coste de dichas pruebas nos permite, ahora, contar con una
mayor información sobre el paciente, una información más individualizada, persona-
lizada, que sin duda ayudará al clínico a predecir con mayor exactitud el pronóstico, la
evolución y el tratamiento de la enfermedad en el paciente. En particular, le permitirá
realizar la mejor selección del fármaco, de su dosis e incluso cambiarlo por otro para
evitar predecibles efectos secundarios. La información genética del individuo será, es,
una información más, de gran valor, para ajustar y personalizar el tratamiento, infor-
mación que constará en la historia clínica al igual que otros datos que modifican la
elección terapéutica, como puede ser, por ejemplo, el peso, el sexo, su función hepá-
tica o renal y cualquier otro dato de valor diagnóstico que ya se maneja.
Y disponiendo de esta información y acceso a ella, ¿no se va a utilizar para me-
jorar los resultados terapéuticos, reducir tiempos de tratamiento y recaídas, acertar
más y mejor a la primera con todo lo que ello implica para el paciente, en tiempos y
costes terapéuticos para el sistema sanitario y en bajas para la sociedad?
Sin embargo, estos avances plantean nuevos retos; por ejemplo, ¿cuáles son las
enfermedades que más se beneficiarán de una personalización en su diagnóstico y
tratamiento y por lo tanto más coste-efectivas?, ¿quién soportará el coste inicial, el
sistema sanitario, el individuo, la industria farmacéutica o un nuevo convenio entre
las tres partes?
Confiamos que esta conferencia y posterior debate sirvan para aclarar alguna de
estas dudas o por lo menos para empezar a debatirlas y que despierte su interés. ❙
Lucía Ferreirós Sampedro Consejera Delegada de Nature Publishing Group Iberoamérica
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oducció
n
Juan Carlos LópezEditor de Nature Medicine
Licenciado en Investigación biomédica por la Uni-
versidad Nacional Autónoma de México, obtuvo
el doctorado en neurobiología y conducta en Co-
lumbia University (Nueva York), donde se dedicó al
estudio de los mecanismos celulares y moleculares
de formas simples de memoria, en el laboratorio de
Eric Kandel. Antes de introducirse en el mundo edi-
torial, Juan Carlos trabajó en el Instituto Cajal (CSIC,
Madrid), estudiando aspectos funcionales de la neu-
rotransmisión inhibitoria. En noviembre de 1999 fue
galardonado con el premio europeo de divulgación
científica “Estudi General” por su libro El Taller de
la Memoria. Actualmente es editor jefe de la revis-
ta Nature Medicine y previamente lo fue de Nature
Reviews Neuroscience.
13
E n las últimas décadas se ha producido un es-
pectacular avance en la investigación biomé-
dica gracias al desarrollo de la genómica y
la proteómica, lo que ha permitido la clasificación, el
diagnóstico y el tratamiento de múltiples enfermedades.
Este progreso, que parecía ciencia ficción hace poco más
de una década, ahora ya es una realidad y está empezan-
do a cambiar la clásica concepción de la Medicina.
Aunque de forma general se tiene un concepto aproxi-
mado sobre lo que es la Medicina Personalizada, a día de
hoy no se dispone de una información completa y exacta
sobre lo que significa esta realidad. De ahí la importancia
de esta sesión científica, que permite reunir en un mismo
foro a eruditos en este campo del conocimiento.
Como principales ejes vertebradores de esta sesión
y como aspectos cruciales a debatir se tratarán tres
cuestiones cruciales: ¿qué y cuánto más se debe cono-
cer sobre la biología de la enfermedad antes de poder
implementar una verdadera Medicina Personalizada?;
¿será fácil esta implantación en un momento en que
hay un menor margen de error y de aceptación de los
efectos adversos asociados a la medicación?; ¿son asu-
mibles los costes que se derivan de la incorporación
de estas novedades médicas cuando se está poniendo
en duda la sostenibilidad del sistema público de salud?
En la actualidad existen numerosas dificultades para
poder desarrollar y comercializar un fármaco, especial-
mente por las exigencias de las autoridades sanitarias y
de la población en términos de seguridad farmacológi-
ca. Por un lado, el paciente es mucho menos tolerante
frente a los efectos adversos de los tratamientos y, por
otro, en los últimos años se han retirado del mercado
numerosos medicamentos después de su aprobación
por la aparición de efectos indeseados no documenta-
dos previamente; ante esta situación, el objetivo de cum-
plir con las normativas actuales de seguridad es cada vez
más complejo. Una posibilidad que se está explorando
con éxito es que las mismas empresas farmacológicas
desarrollen herramientas diagnósticas junto con los fár-
macos. Sin embargo, las autoridades regulatorias aún no
están preparadas para validar un test diagnóstico o un
biomarcador al mismo tiempo que su correspondiente
fármaco.
Respecto a los costes de la Medicina Personalizada,
es preciso evaluar con rigor los costes y el ahorro que
pueden suponer abordajes terapéuticos más específicos,
eficaces y seguros, así como determinar quién va a asu-
mir estos mayores costes iniciales. ❙
Introducción
“La Medicina Personalizada, que parecía ciencia ficción hace poco más de una década, ya es una realidad.”
“Es imprescindible determinar quién va a asumir los costes iniciales de estas nuevas terapias.”
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cia
sUn camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de VanderbiltDan RodenCatedrático de Medicina y Farmacología, Director del Instituto Oates para Terapia Experimental, Asistente del Vicerrector para Medicina Personalizada de la Escuela de Medicina de la Universidad Vanderbilt, Nashville
Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? El momento ha llegadoStephen KoslowDirector de la Fundación BRAINnet
Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance?Carlos CaldasDirector de Genómica Funcional para Cáncer de Mama, Instituto de Investigación de Cambridge - Investigación Oncológica del Reino Unido
Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidadesPhilip MaDirector de McKinsey & Company en Silicon Valley, California
17
E l profesor Dan Roden, director del Instituto
Oates para Terapia Experimental, fue el res-
ponsable de iniciar esta conferencia, comen-
zando por las diferentes definiciones de Medicina Per-
sonalizada que existen actualmente.
Según el National Cancer Institute, se trata de una
forma de medicina que usa la información de los ge-
nes de una persona, las proteínas y el medio ambiente
para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades. Por
su parte, Nature Genetics considera que este tipo de me-
dicina es aquella que emplea la susceptibilidad genética
o la evaluación farmacogenética para confeccionar un
cuidado preventivo individual o para ofrecer una tera-
péutica farmacológica a cada paciente.
Personalmente, Roden asume un tipo de definición
más amplia, “puesto que la Medicina Personalizada no
sólo está basada en la información genética, sino que
también guarda una estrecha vinculación con el en-
torno, con la exposición ambiental, con la epigenética”.
Según Roden, la medicina, cuanto más personalizada,
permite, entre otros beneficios, diagnosticar con ma-
yor precisión y más precozmente un mayor número de
enfermedades, conocer la predisposición de cada in-
dividuo a padecerlas y su respuesta a los tratamientos,
y/o diseñar fármacos más específicos para determina-
dos grupos de enfermos. En el ámbito de la enferme-
dad cardiovascular, estas teóricas ventajas tienen una
enorme trascendencia por la frecuencia de este tipo de
trastornos y por sus repercusiones sobre la morbimor-
talidad y el nivel sociosanitario.
Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de VanderbiltDan RodenCatedrático de Medicina y Farmacología, Director del Instituto Oates para Terapia Experimental, Asistente del Vicerrector para Medicina Personalizada de la Escuela de Medicina de la Universidad Vanderbilt, Nashville
Para Dan Roden, los avances en el conocimiento de
las interacciones genéticoambientales que determinan
la respuesta a los fármacos permiten seleccionar mejor
las terapias a utilizar en determinados pacientes. Actual-
mente se conocen ya numerosas variaciones en los ge-
nes que ayudan a predecir quién tiene más probabilida-
des de responder a un fármaco o quién es más proclive
a sufrir sus efectos secundarios.
Reseña biográfica
Licenciado primero en mate-
máticas y luego en medicina
por la McGill University de
Montreal, Canadá, Dan Roden
comenzó su carrera académica
en el departamento de Medi-
cina y Farmacología de la Uni-
versidad Vanderbilt en 1981,
donde luego pasó a ser profesor asistente y profesor asociado,
y actualmente es asistente del vicerrector para Medicina Perso-
nalizada. Además, desde 2005 es director del Instituto Oates
para Terapia Experimental.
Forma parte de los comités editoriales de Circulation, Journal
of Cardiovascular Electrophysiology, The Medical Letter, Jour-
nal of Cardiovascular Pharmacology, American Journal of Medi-
cine, Pharmacogenetics, Heart Rhythm y Clinical Pharmacology
and Therapeutics.
Ha recibido el Clinician Scientist Award de la American Heart
Association (1981-1986), el Leon I. Goldberg Young Investiga-
tor Award de la American Society for Clinical Pharmacology
Therapeutics (1992), el Distinguished Scientist Award de la
Heart Rhythm Society (2005) y el Rawls Palmer Award for Pro-
gress in Medicine de la American Society for Clinical Pharmaco-
logy and Therapeutics (2008).
Dan Roden
MEDICINA PERSONALIZADA Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de Vanderbilt | Dan Roden
Como ejemplo, Roden explicó que una de las si-
tuaciones en las que más se ha avanzado en este ám-
bito es en el tratamiento de los coágulos en la arteria
coronaria, una de las causas más importantes de mor-
bimortalidad en el mundo occidental. En estos casos,
lo más habitual es la introducción de un catéter y la
fijación de una prótesis endovascular, conjuntamente
con la administración de un agente antiplaquetario
como el clopidogrel, que inhibe la formación de coá-
gulos en la enfermedad arterial coronaria, la enferme-
dad vascular periférica y la enfermedad cerebrovascu-
lar. La dosis recomendada de clopidogrel oral en estas
situaciones clínicas es de 75 mg, “una pauta que ha
quedado establecida a partir de ensayos clínicos con-
trolados y doble ciego en los que se ha demostrado su
eficacia frente a placebo”, indicó Roden. Los resultados
del estudio PCI-CURE (realizado en paralelo al ensa-
yo CURE —Clopidogrel en la Angina Inestable para
Prevenir los Eventos Recurrentes—) demostraron las
ventajas a corto y largo plazo del clopidogrel frente
a las terapias más clásicas (entre las que se incluye la
aspirina) en pacientes con síndrome coronario agudo
(SCA) en un proceso de intervención coronaria per-
cutánea. Como mostró Roden, el estudio PCI-CURE
puso de relieve que los pacientes con SCA pretratados
con clopidogrel antes de someterse a una angioplastia
con balón experimentan una significativa reducción
en los eventos isquémicos y que el tratamiento con-
tinuo con clopidogrel durante más de un año (tras la
angioplastia) reduce los ataques al corazón recurren-
tes y los índices de mortalidad como resultado de en-
fermedades cardiovasculares.
De forma global (incluyendo los eventos que tuvie-
ron lugar antes y después del SCA), tal y como explicó
Roden, este ensayo demostró que el tratamiento con
clopidogrel se asociaba con una reducción del 31% en
las muertes cardiovasculares o ataques al corazón o in-
fartos de miocardio. A los 30 días de la intervención y al
término del seguimiento, la tasa de infartos de miocar-
dio o muertes por causas cardiovasculares fue significa-
tivamente inferior en el grupo de clopidogrel que en el
grupo del placebo, al igual que ocurrió respecto a la tasa
de muertes cardiovasculares, infartos de miocardio o
nuevas hospitalizaciones. No se produjeron diferencias
significativas de sangrado entre los dos grupos.
Sin embargo, apuntando algunos déficits de este es-
tudio, el ponente resaltó que, como sucede con todos los
grandes ensayos clínicos, “el PCI-CURE no conseguía
identificar un subtipo de población que se pudiese be-
neficiar más o menos que la media de pacientes con el
empleo esta pauta terapéutica” señaló Roden y añadió
que “a pesar de que el clopidogrel está comercializado
desde los años noventa, hasta hace poco tiempo se des-
conocía que tiene un efecto antiagregante muy variable
y con una amplia distribución, al contrario que la aspi-
rina (que presenta una nítida discriminación entre pa-
cientes respondedores y no respondedores)”.
Según continuó explicando, el clopidogrel es una
tienopiridina que requiere una bioactivación hepática
en su metabolito activo (R130964) por medio del cito-
cromo 2C19 (CYP2C19). Los polimorfismos genéticos
de las isoenzimas del citocromo y otros fármacos que
son metabolizados por la misma vía pueden afectar a
la biodisponibilidad del metabolito activo. En concreto,
el CYP2C19, que genera el 20% del metabolito activo,
presenta una variante que afecta al 95% de los pacientes
provocando una disminución de la función del citocro-
mo. La inhibición competitiva del CYP2C19 por otros
fármacos, como los inhibidores de la bomba de proto-
nes, también puede reducir la capacidad antiagregante
del clopidogrel. En este sentido, Roden citó algunos
“La medicina, cuanto más personalizada, permite diagnosticar con mayor precisión y más precozmente.”
MEDICINA PERSONALIZADA
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Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de Vanderbilt | Dan Roden
trabajos que facilitaron la identificación del CYP2C19
y otros en los que se ha tratado de comprobar la eficacia
del tratamiento con clopidogrel en pacientes que tienen
alelos de función reducida en el CYP2C19.
Según resumió el ponente, “el uso de este fármaco
antiplaquetario en pacientes con variantes genéticas en el
gen que regula el citocromo 2C19 tras someter a dichos
pacientes a la colocación de un stent coronario implica
un mayor riesgo de eventos adversos cardiovasculares,
en particular del desarrollo de coágulos de sangre en los
stents”. Los datos sugieren que su efecto farmacológico
varía en función de los polimorfismos del CYP2C19,
aunque sigue habiendo una cierta incertidumbre sobre el
riesgo clínico generado por esas variantes.
Recientemente, siguió exponiendo Roden, se ha lle-
vado a cabo un metaanálisis para determinar el riesgo
de los principales resultados cardiovasculares adversos
entre los pacientes tratados con clopidogrel con distintos
genotipos de CYP2C19, algunos de los cuales resultaban
en una función reducida de éste. El análisis incluyó datos
de nueve estudios y 9.685 pacientes. “En comparación
con los pacientes no portadores de los alelos de función
reducida del CYP2C19, hubo un aumento significativo
del riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocar-
dio o derrame cerebral en el 26,3% de la población total
del estudio que tenía sólo un alelo de función reduci-
da del CYP2C19. Del mismo modo, hubo un aumento
significativo del riesgo de enfermedades cardiovascu-
lares, muerte, infarto de miocardio o derrame cerebral
en los pacientes con dos alelos de función reducida del
CYP2C19. Los autores también descubrieron que los
portadores tanto de un único alelo como de dos alelos
tenían un riesgo significativamente mayor de trombosis
del stent en comparación con los no portadores.”
Por tanto, como resumió Roden, “estos resulta-
dos indican que las personas tratadas con clopidogrel
y portadoras de una función alterada de los alelos del
CYP2C19 presentan una menor concentración del
metabolito del clopidogrel en plasma, una agregación
plaquetaria disminuida y una tasa mayor de complica-
ciones cardiovasculares y de trombosis del stent, por lo
que no obtienen una protección ideal frente a eventos
isquémicos al ser tratados con una dosis estándar de
clopidogrel”.
Variabilidad interindividual en la respuesta terapéuticaRoden se refirió al anterior ejemplo en torno al clopi-
dogrel como una muestra más de la trascendencia clí-
nica que tiene la variabilidad individual en la respuesta
al tratamiento farmacológico. Como indicó el experto
de la Universidad Vanderbilt, “esto supone un problema,
más aún cuando estamos pasando por tiempos en los
que se ha generalizado entre la población la idea de que
los fármacos actúan de forma caprichosa y extraña”.
En relación a la variabilidad individual en la res-
puesta a los fármacos, indicó que ya en el año 2001, un
estudio constató uno de los aspectos más controverti-
dos que plantea esta variabilidad de la respuesta de los
pacientes a los tratamientos más comunes, arrojando
luz sobre la escasa tasa de eficacia terapéutica de los
principales fármacos empleados para hacer frente a las
enfermedades más prevalentes. En este estudio, puntua-
lizó Roden, se determinaba, por ejemplo, que la tasa de
eficacia terapéutica se situaba tan sólo en un 30% en el
caso de la enfermedad de Alzheimer y no superaba el
25% en las enfermedades oncológicas; algo mayor era el
porcentaje de éxito alcanzado en el tratamiento de otras
patologías frecuentes, como el asma (60%), la depresión
(62%), la artritis reumatoide (50%) o la diabetes (57%).
A día de hoy, y según explicó Dan Roden, “los pa-
cientes exigen un abordaje prematuro, predecible y pre-
venible de la enfermedad”; sin embargo, recalcó, “aún
seguimos ignorando el conocimiento del que dispone-
mos sobre la variabilidad interindividual, su asociación
con el entorno y las distintas respuestas que se pueden
obtener frente a un mismo tratamiento”.
El objetivo último de la farmacogenética es la susti-
tución del actual sistema empírico de ensayo y error en
MEDICINA PERSONALIZADA Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de Vanderbilt | Dan Roden
la selección y dosificación de los medicamentos por la
obtención de un perfil farmacogenético del paciente que
permita valorar a priori qué medicamento muestra el
equilibrio óptimo entre su nivel de eficacia y el riesgo de
producir efectos secundarios. “Estos potenciales benefi-
cios han motivado la incorporación de los datos farma-
cogenéticos a la investigación clínica”, señaló Roden.
Los últimos avances en farmacogenética establecen
la necesidad de clasificar a los individuos en función de
sus genotipos y de relacionarlos con la acción y reacción
de y a los fármacos. La influencia de las variables clíni-
cas, las diferencias de constitución genética que afectan
a los procesos metabólicos de los fármacos y las rela-
cionadas con las dianas terapéuticas determinan la res-
puesta de los individuos tanto en términos de eficacia
como de toxicidad. “El mismo medicamento no tiene
siempre el mismo efecto en todos los pacientes porque
el genoma es diferente y condiciona la rapidez o lenti-
tud de metabolización, por ejemplo”, apuntó Roden y
añadió que “esta heterogeneidad se refleja tanto en su
toxicidad como en su eficacia terapéutica”. Para Roden, el uso de pruebas genéticas en el diag-
nóstico y tratamiento de la enfermedad cardiovascular
continuará aumentando a medida que se realicen es-
tudios más amplios y se puedan aplicar tecnologías de
alto rendimiento. Ello incluye, en opinión del ponente,
“los enfoques hacia genes candidatos, procesos en los
que se seleccionan genes/polimorfismos de un único
nucleótido basándose en la sospecha de asociación, así
como planteamientos basados en el estudio del geno-
ma completo”.
En este sentido, el experto de Vanderbilt mostró al-
gunos de los hallazgos más significativos en la utilización
de los análisis de genoma completo y que han permiti-
do identificar, entre otros, variantes comunes asociadas
con el riesgo de padecer fibrilación auricular. Concre-
tamente, se han logrado identificar dos nuevas señales
de susceptibilidad para padecer fibrilación auricular en
el cromosoma 4q25, lo que indica que “tener en cuenta
las múltiples señales de susceptibilidad en este cromoso-
ma puede permitir la localización de individuos con un
mayor riesgo de padecer esta arritmia, prediciendo así la
respuesta de los pacientes al tratamiento”.
En cualquier caso y a la vista de lo rápido que evo-
lucionan las pruebas genómicas, a la vez que desciende
su coste, Dan Roden planteó la necesidad de determinar
cómo incorporar esta información genética a la prác-
tica clínica habitual. A su juicio, “ahora contamos con
un nuevo elemento diagnóstico esperanzador en cuanto
al proceso de secuenciación del genoma humano, que
además ha tenido un vertiginoso descenso en su coste;
¿cómo no vamos a utilizar esta información en el trata-
miento de nuestros pacientes?”, se preguntó Roden.
En el año 2000 se publicaron los primeros resul-
tados del Proyecto Genoma Humano, después de tres
años de trabajo y de un coste de secuenciación de 3
millones de dólares (lo que supone aproximadamente
un coste de 1 $ por cada nucleótido). En 2008 el análi-
sis de los 500.000 polimorfismos más comunes ya cos-
taba únicamente 399 $ (0,08 $ por nucleótido) y el pre-
cio siguió disminuyendo. “Esta evolución hace que los
expertos planteen un horizonte en el que hacia 2016-
2020, y quizá antes, un solo técnico y por un precio
de menos de 1.000 $ podrá secuenciar en tiempo real
el genoma completo de un paciente”, adelantó Roden.
Según comentó, en estos momentos empieza a re-
sultar habitual en muchos centros de investigación y
asistenciales la realización del genotipado según el tipo
“Los pacientes exigen un abordaje prematuro, predecible y prevenible de la enfermedad. No podemos seguir ignorando la variabilidad interindividual, tenemos que incorporar los datos farmacogenéticos a la clínica.”
MEDICINA PERSONALIZADA
21
Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de Vanderbilt | Dan Roden
de variantes genéticas (herencia mendeliana o comple-
ja), todo ello a un precio asumible, consiguiendo así una
información relevante sobre susceptibilidad, predicción
de respuesta a un determinado fármaco, ajuste de do-
sis… Sin embargo, para la inclusión definitiva y genera-
lizada de este tipo de recursos se precisan algunos cam-
bios indispensables. Parafraseando algunas reflexiones
recientes del genetista Francis Collins, el ponente desta-
có que “indudablemente la farmacogenómica llegará a
ser próximamente una parte fundamental del quehacer
médico. Se debería incluir la secuencia de ADN de todas
las personas en su historial médico y, de esta forma, se
podrá disponer de la información deseada para facilitar
una mejor prescripción”. Esto, como continuó explican-
do Roden, puede ahorrar costes, “ya que se mejorarán
los resultados y se reducirán los efectos adversos”.
La experiencia de Vanderbilt Respondiendo a estas demandas, la Universidad de
Vanderbilt creó el denominado BioVU, un laboratorio
clínico que se ha convertido en referencia mundial para
la investigación genómica y farmacogenómica. Se trata
de un banco de datos de ADN que, en opinión de Dan
Roden, “es un recurso imprescindible para seguir me-
jorando la investigación genética y que será muy útil
para obtener información que ayude en el cuidado de
los pacientes”. La clave del éxito de esta institución, en
palabras de Roden, “se basa en que combina los avances
en genómica y los progresos informáticos, todo ello en-
caminado a realizar estudios genéticos capaces de deter-
minar posibles variaciones genéticas que puedan elevar
el riesgo de sufrir ciertas enfermedades o que puedan
explicar o predecir el funcionamiento o el efecto de un
determinado tratamiento en un paciente”.
Este banco de muestras inició su andadura a media-
dos de 2007, recopilando extractos de ADN de muestras
sanguíneas de pacientes adultos tratados en Vander-
bilt. En estos momentos, BioVU dispone ya de más de
105.000 muestras biológicas. Uno de los proyectos más
ambiciosos que está llevándose a cabo, el Vanderbilt
Electronic Systems for Pharmacogenomic Assessment,
pretende evaluar si las variaciones en el ADN de los
pacientes pueden predecir su respuesta a ciertas medi-
caciones. Para determinar esta asociación, se está inclu-
yendo la información genómica en el registro médico
electrónico de los enfermos. “Esto podría llevar a opti-
mizar los resultados de los tratamientos farmacológicos
y a reducir los efectos adversos asociados a la medica-
ción, facilitando así el desarrollo de una verdadera Me-
dicina Personalizada.”
Otras de las iniciativas llevadas a cabo en la Uni-
versidad Vanderbilt consiste en realizar el genotipado
de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de las
primeras 10.000 muestras de ADN acumuladas, inclu-
yendo para ello los SNP relacionados con enfermeda-
des comunes, como la fibrilación auricular, el trastorno
bipolar, la enfermedad de Crohn, el cáncer de próstata,
la diabetes tipo 1 y 2, la enfermedad de Alzheimer, el
cáncer de mama o la artritis reumatoide.
Para Roden, uno de los ejemplos más exitosos en
este ámbito es la red eMERGE (Electronic Medical Re-
cords & Genomics Network), consorcio formado por
cinco instituciones (University of Washington, Mar-
shfield Clinic, Mayo Clinic, Northwestern University
y Vanderbilt University) para desarrollar, diseminar y
aplicar aproximaciones investigadoras que combinan
muestras de ADN con historiales médicos electróni-
cos de pacientes, con la intención de llevar a cabo es-
tudios genómicos. Su objetivo principal, indicó Roden,
“es evaluar la utilidad de las colecciones de muestras de
“Hacia 2016-2020, y quizá antes, un solo técnico y por un precio de menos de 1.000 $ podrá secuenciar en tiempo real el genoma completo de un paciente.”
MEDICINA PERSONALIZADA
ADN integradas con los registros médicos electrónicos
para desarrollar estudios genómicos”. Cada uno de los
centros se encarga de identificar un fenotipo de interés
en unos 3.000 sujetos, realizándose posteriormente un
estudio de asociación de genoma completo en cada ins-
titución. Se esperan obtener de esta manera análisis de
asociación de genoma completo en más de 20.000 per-
sonas con historia médica electrónica.
Un nuevo paso, adelantó Roden, “es tratar de com-
probar si las señales farmacogenómicas establecidas
pueden ser replicadas en BioVU”. En este ámbito, el
programa PREDICT (Pharmacogenomic Resource for
Enhanced Decisions In Care and Treatment) de la Uni-
versidad Vanderbilt representa el primer escalón de una
estrategia de medicina genómica preventiva. Actual-
mente se está ofreciendo el genotipado a los pacientes
que podrían recibir fármacos cuyos efectos están mo-
dulados por variantes farmacogenéticas conocidas (clo-
pidogrel, warfarina, tamoxifeno…); esta información se
almacena y se utiliza cuando es necesaria para tomar
decisiones terapéuticas.
Por ejemplo, como expuso Roden, gracias al progra-
ma PREDICT, puesto en marcha en septiembre de 2010,
se ha conseguido optimizar en el Hospital de Vanderbilt
el tratamiento con clopidogrel. De esta manera, todos
los pacientes sometidos a cateterismo cardíaco se some-
ten a una prueba genética para determinar si cuentan
con la variante genética que modifica la respuesta al
clopidogrel. “Los resultados de esta investigación gené-
tica se incluyen en su historial electrónico para ayudar
a los médicos a elegir el medicamento y la dosis más
adecuada para cada paciente, reduciéndose así el riesgo
de futuras complicaciones, como derrames cerebrales,
ataques cardíacos y/o muerte súbita cardíaca, siendo
Vanderbilt el primer centro médico norteamericano en
ofrecer este tipo de apoyo personalizado”, indicó, aña-
diendo que la información genética que se incluye en
el registro e historia médica del paciente también va a
permitir mejorar los resultados, evitar complicaciones
y reducir el coste de la atención médica. “Y es que, de
esta manera —puntualizó Roden— cuando el médico
decide recetar clopidogrel a un paciente, recibe un aviso
electrónico en el que se le advierte de la existencia de
una variante genética recomendando la modificación
de la dosis o la selección de otro fármaco alternativo.”
Según la experiencia acumulada en este centro, pre-
sentada en esta conferencia por Roden, “poder disponer
de la información genética nos ha permitido ofrecer una
terapia más ajustada a las características genéticas de
muchos pacientes, aumentando su eficacia y seguridad”.
Por eso, insistió, “cada vez tenemos más en cuenta los
factores genéticos de los pacientes para guiar y orientar
la prescripción farmacológica y la dosis a emplear”. A su
juicio, “resulta imprescindible que en la historia clínica
electrónica del paciente se incorpore no sólo informa-
ción sobre el diagnóstico médico, alergias y medicacio-
nes concomitantes, sino también sus datos genómicos”.
Como mensaje final de su intervención, Dan Ro-
den situó “la colaboración institucional como elemento
clave para asegurar la implantación de un programa de
Medicina Personalizada”, fomentando la relación entre
la ciencia básica, la investigación traslacional y la prácti-
ca clínica. ❙
“Resulta imprescindible que en la historia clínica electrónica del paciente se incorpore no sólo información sobre el diagnóstico médico, alergias y medicaciones concomitantes, sino también sus datos genómicos.”
MEDICINA PERSONALIZADA
23
Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? El momento ha llegadoStephen KoslowDirector de la Fundación BRAINnet
E l siguiente ponente, el Dr. Stephen Koslow, di-
rector de la Fundación BRAINnet, comenzó
su intervención explicando que la Medicina
Personalizada es un modelo médico que enfatiza la
necesidad de tomar decisiones médicas ajustadas a las
características de cada paciente y de su enfermedad,
utilizando para ello de forma sistemática información
genética y de otro tipo que orienta sobre la mejor forma
de prevenir y tratar un determinado trastorno.
Esta forma de entender la medicina, según Koslow,
“resulta de especial interés para pacientes, consumi-
dores y también para los clínicos”. En su opinión, “hay
muchos motivos que justifican la necesidad de imponer
este tipo de abordaje, siendo especialmente crítico su
impacto en ámbitos tales como el desarrollo de recur-
sos diagnósticos, el sistema de regulación de fármacos,
los sistemas de dispensación de medicación e, incluso, el
descubrimiento y comercialización de nuevos fármacos
por parte de la industria farmacéutica”.
En el caso de las enfermedades mentales, resaltó este
experto, “la necesidad de ofrecer una Medicina Perso-
nalizada resulta especialmente urgente, ya que se trata
de trastornos que están aumentando su prevalencia de
forma alarmante, cuentan principalmente con métodos
diagnósticos subjetivos y su tratamiento se fundamen-
ta en un modelo de ensayo y error”. Los datos de 2008
del National Institute of Mental Health de Estados Uni-
dos confirman la alta tasa de prevalencia en la pobla-
ción adulta de enfermedades como la depresión mayor
(14,8%), la fobia social (15%), el desorden de ansiedad
generalizado (6,8%), el pánico (6%) o el trastorno bi-
polar (5,7%); en conjunto, para una población de más
de 300 millones de norteamericanos, se calcula que más
de un 6% presenta algún tipo de trastorno psiquiátrico.
El problema se agrava aún más por las dificultades
actuales para hacer un diagnóstico correcto y riguroso
de muchas de estas enfermedades. A pesar de los esfuer-
zos por renovar y actualizar periódicamente las prin-
cipales herramientas diagnósticas que existen en este
ámbito (el Manual diagnóstico y estadístico de los tras-
tornos mentales —DSM—, que pasa por ser el sistema
diagnóstico y estadístico de referencia de los trastornos
Reseña biográfica
Stephen H. Koslow, investiga-
dor senior, profesor, adminis-
trador y gerente científico, ha
desarrollado el programa de
neurociencias en el Instituto
Nacional de Salud Mental de
los Institutos Nacionales de
Salud de Estados Unidos. En la
actualidad es el director de la Fundación BRAINnet de Estados
Unidos, una base de datos abierta de estudios clínicos que em-
plean métodos estandarizados de funciones cerebrales. Es un
miembro activo de numerosas sociedades científicas, entre las
que se encuentran la American Association for the Advance-
ment of Science y el American College of Neuropsychophar-
macology.
En reconocimiento por sus cuantiosos logros, Koslow ha re-
cibido numerosos premios, forma parte del comité editorial de
varias revistas de neurociencia y ejerce de consultor de diversas
organizaciones privadas, empresariales y gubernamentales.
Stephen Koslow
MEDICINA PERSONALIZADA Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? | Stephen Koslow
mentales, y la Clasificación internacional de enfermeda-
des —CIE—), subsisten importantes déficits. La primera
edición del DSM data del año 1952, cuando la orien-
tación diagnóstica se dirigía fundamentalmente desde
la perspectiva psicodinámica, se asumía que “todos es-
tamos un poco enfermos” y el tratamiento de elección
en muchos casos era el Valium. Posteriormente, en las
sucesivas ediciones de este manual se asumieron nuevos
cambios en la forma de clasificar y diagnosticar los tras-
tornos mentales a la luz de los nuevos conocimientos;
así, por ejemplo, a partir de la década de los ochenta, se
llevó a cabo un abordaje más médico, y actualmente se
está trabajando en la edición del DSM-V. Con todo, para
Koslow, “el sistema del DSM plantea muchos problemas
prácticos y no deja de tener un planteamiento muy teó-
rico, que no se ajusta a la realidad de todas las enferme-
dades que atendemos en la práctica clínica habitual. En
este manual, los pacientes se agrupan por sintomatolo-
gía, pero no por funcionamiento cerebral, y hay mucha
heterogeneidad en las distintas categorías fijadas”.
Dificultades por superarEn general, los problemas actuales en el diagnóstico de
las enfermedades mentales son de distintos tipos: existe
una definición subjetiva de enfermedades en función
de sus signos y síntomas, pero no se tienen en cuenta
aspectos primarios de comportamiento o de funcio-
namiento cerebral; se mantiene una importante carga
de heterogeneidad en las categorías establecidas; hay
una creciente tendencia a la cosificación y sobreespe-
cificación de nuevos trastornos (con un gran número
de categorías NOS —not otherwsise specified—). Como
resultado, según considera el ponente, “se eleva la di-
ficultad para obtener diagnósticos relacionados con
genes, circuitos cerebrales particulares o mecanismos
conductuales básicos”.
A todo ello, como llamó la atención Koslow, “se une
otra característica común en el ámbito de las enferme-
dades psiquiátricas, y es la alta presencia de comorbili-
dades en los pacientes”, de manera que es relativamente
habitual que un paciente presente de forma asociada o
termine desarrollando más de un desorden mental. Esto
no sólo dificulta el correcto diagnóstico, sino que obsta-
culiza la instauración del tratamiento más óptimo. Es-
pecialmente paradigmático es el caso del trastorno bi-
polar, una enfermedad que suele acompañarse de otros
trastornos mentales de interés.
Aunque, teóricamente, los psiquiatras serían los pro-
fesionales de la salud que deberían ocuparse del manejo
de gran parte de las enfermedades mentales, la preva-
lencia que están adquiriendo estos trastornos, así como
la acumulación de otros hechos relevantes (mejoría en
la formación de los médicos generales, mejores pautas
de derivación…), están orientando la mayor carga de la
atención médica de estos pacientes hacia las consultas
de Atención Primaria. Así, los datos que presentó Kos-
low durante su conferencia ponían de relieve cómo en
tan sólo una década se ha multiplicado el número de
casos atendidos por los médicos de familia; en concreto,
mientras que entre 1990 y 1992 un 31,5% de las enfer-
medades mentales (básicamente las de carácter leve)
eran tratadas en los servicios de Medicina General y
un 19,9% en los servicios de Psiquiatría, en el período
2001-2003 ya eran casi un 50% los casos atendidos por
Medicina de Familia (aunque también se había elevado
el número de pacientes remitidos a Psiquiatría: 25,8%).
Esta realidad, indicó el director de la Fundación
BRAINnet, plantea algunas controversias, sobre todo
cuando el diagnóstico no es sencillo o cuando fracasa el
tratamiento estándar. Poniendo el ejemplo de la depre-
sión mayor, “sabemos que un diagnóstico preciso re-
“A pesar de los avances, se mantiene una alta tasa de fracasos terapéuticos en el manejo de las enfermedades mentales.”
MEDICINA PERSONALIZADA
25
Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? | Stephen Koslow
quiere mucho tiempo, un tiempo que los médicos de fa-
milia no suelen tener; por eso mismo, estos facultativos
utilizan frecuentemente las clasificaciones DSM para
conseguir aproximarse al diagnóstico más plausible,
lo que a veces impide identificar bien una enfermedad
mental”. Igualmente, añadió el ponente, “en la práctica
clínica cotidiana estos médicos pueden tener dudas en
algunos casos sobre cuánto deben prolongar el trata-
miento o qué dosis administrar”.
Y es que, a pesar de los avances registrados en el de-
sarrollo y comercialización de fármacos cada vez más
eficaces y seguros, se mantienen algunos obstáculos di-
fíciles de superar y que explicarían la alta tasa de fraca-
sos terapéuticos en el manejo de las enfermedades men-
tales. “No sólo subsisten déficits diagnósticos (falta de
exactitud, presencia habitual de comorbilidades…), sino
que no se conocen bien los efectos de los tratamientos
(dosis ideal, duración, interacciones medicamentosas...)
y hay otros factores ambientales con una gran influencia
en el efecto terapéutico (cumplimiento, adherencia…).
Aportaciones de la Medicina PersonalizadaEn este contexto, la Medicina Personalizada se sitúa como
paradigma para acabar con muchos de los retos pendien-
tes en el manejo de las enfermedades mentales. “Entender
bien la genómica y conseguir una definición fenotípica
de las enfermedades mentales podría llevar a prescribir el
tratamiento adecuado, predecir el riesgo o el inicio de un
desorden, predecir la respuesta al tratamiento, aumentar
las tasas de remisión y curación e, incluso, definir mejor la
etiología de muchos de estos trastornos”, aseguró Koslow.
Más aún, recalcó, “el mejor conocimiento de la regulación
genómica de los procesos patológicos mentales aportará
diagnósticos más exactos y tratamientos más apropiados
(que garantizan tasas de éxito más altas), y ayudará a pre-
decir anticipadamente el riesgo de padecer un trastorno y
prever cómo actuará un determinado tratamiento en un
paciente, todo lo cual tiene importantes consecuencias
asistenciales y socioeconómicas”.
Lo que no cabe duda, a tenor de algunos estudios
presentados en esta reunión por el director de la Funda-
ción BRAINnet, es que los genes desempeñan un papel
crucial en la aparición, el desarrollo y las complicaciones
de muchas enfermedades mentales. “Los genes, sin duda
alguna, tienen funciones esenciales en nuestra estructu-
ra corporal y en el metabolismo, pero también tienen
un claro impacto en nuestro comportamiento”, señaló.
De hecho, existen estudios científicos que demuestran
cómo los genes ejercen una influencia significativa en
el riesgo de aparición de determinados trastornos men-
tales, estimándose que la herencia genética alcanza un
papel esencial en el desarrollo de enfermedades tales
como la depresión mayor (37%), la esquizofrenia (46%)
o el trastorno bipolar (40%).
Sin embargo, “aún siguen sin poder identificarse
(con suficiente grado de especificidad y de sensibilidad)
genes específicos de riesgo, siendo éste un reto pendien-
te que será realmente difícil de superar dada la comple-
jidad genética de estos desórdenes mentales y la ausen-
cia de pruebas objetivas”, afirmó Koslow.
En cualquier caso, como matizó este experto, “a pe-
sar de que los genes son importantes en el desarrollo de
las enfermedades psiquiátricas, no debemos olvidar que
en muchas ocasiones son varios los genes que pueden
estar directamente implicados en la aparición de uno de
estos trastornos, por lo que atender sólo a uno de ellos
no nos daría la respuesta, la clave del éxito”.
En este sentido, los estudios de asociación del
genoma completo permiten identificar puntos espe-
cíficos de variación en el ADN humano en los que
subyacen algunas enfermedades o que están involu-
“La Medicina Personalizada podría acabar con muchos de los retos pendientes en el manejo de las enfermedades mentales.”
MEDICINA PERSONALIZADA Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? | Stephen Koslow
crados en el efecto que pueden ejercer algunos fár-
macos. La complejidad diagnóstica de los desórdenes
mentales junto con la frecuente presencia de comor-
bilidades complica la posibilidad de obtener buenos
resultados con este tipo de estudios. En estos casos,
se recomienda “medir la expresión génica en núcleos
cerebrales específicos en los que tiene lugar la regu-
lación de la función cerebral, asumiendo el hecho de
que en este tipo de enfermedades suelen estar involu-
crados varios genes y hay una importante influencia
de los factores epigenéticos”.
Un avance significativo para resolver gran parte de
estas exigencias y superar estas dificultades ha sido la
identificación de endofenotipos. Estos fenotipos inter-
medios son rasgos objetivos y hereditarios, que repre-
sentan el riesgo genético de los trastornos poligénicos
en niveles más manejables biológicamente frente a los
fenotipos clínicos. Se teoriza que los modelos endofe-
notípicos de las enfermedades ayudarán a clarificar la
clasificación diagnóstica y la comprensión etiológica de
los trastornos cerebrales complejos.
Tal y como aconsejó el conferenciante, “en la defini-
ción de fenotipos debemos seguir una serie de criterios
metodológicos: tenemos que ser objetivos, exactos y fia-
bles; tenemos que llevarlo a cabo en un número amplio
de pacientes; debemos obtener una evidencia directa de
la expresión génica en el cerebro para cada individuo; y
debemos tener la posibilidad, gracias a la definición de
este fenotipo, de predecir de forma útil la respuesta al
tratamiento”.
Un órgano único y distintoEl cerebro es un órgano peculiar, único y enormemente
complejo. Se estima que en el cerebro humano adulto
hay más de 100 billones de células nerviosas y trillones
de conexiones. Tiene un volumen de 1,5 litros, su peso
suele rondar el kilo y medio, y cuenta con aproxima-
damente unos 10 watios de energía. Además, “en cada
cerebro humano hay un mapa del cuerpo, un mapa
del mundo exterior y se guarda también un mapa de
nuestras experiencias; de ahí que cualquier pequeña
alteración patológica en el cerebro puede repercutir en
muchas esferas y ámbitos de nuestra vida”, señaló Kos-
low. Esto mismo hace posible que el estudio del cerebro
se pueda abordar desde ámbitos muy distintos: a nivel
intracelular, extracelular, la señalización neuronal, los
grupos de neuronas…
Sin embargo, a pesar de las dificultades intrínsecas
que ofrece el estudio de este órgano peculiar, hay mar-
gen de mejora. Gran parte de este progreso se puede
obtener a partir de la introducción de algunos cambios
básicos en los estudios que se llevan a cabo en este cam-
po. Actualmente, como criticó el ponente, “los estudios
que han evaluado el componente genético de las en-
fermedades mentales son de tamaño muestral peque-
ño (en los que intervienen uno o dos centros), utilizan
protocolos únicos y métodos individuales, emplean he-
rramientas de evaluación subjetivas y tan sólo ofrecen
información de algunos parámetros biológicos indirec-
tos (sangre, orina, genes…); además, los datos se suelen
circunscribir al ámbito privado y no se comparten”. Sin
embargo, propuso llevar a cabo “ensayos a gran escala y
multicéntricos, con protocolos y métodos estandariza-
dos, empleando valoraciones objetivas, usando medidas
directas de la función cerebral (biomarcadores cerebra-
les) y aprovechando, compartiendo e integrando la in-
formación que ofrecen las bases de datos disponibles”.
Bajo este nuevo paradigma, el objetivo prioritario
será la definición de fenotipos de los desórdenes menta-
“La complejidad diagnóstica de los desórdenes mentales y la presencia de comorbilidades complican obtener buenos resultados.”
MEDICINA PERSONALIZADA
27
Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? | Stephen Koslow
les, pudiendo utilizar para ello las potenciales que ofre-
cen las distintas -ómicas (la genómica, la proteómica o
la metabolómica). Igualmente, se precisa la realización de
esfuerzos adicionales para conseguir diagnósticos estan-
darizados objetivos, la determinación e identificación de
signos y síntomas clínicos objetivos, la obtención de da-
tos medioambientales normalizados y objetivos, así como
marcadores cerebrales estandarizados y directos.
En esta última tarea se están registrando importan-
tes avances, sobre todo gracias al perfeccionamiento y
abaratamiento de las tecnologías de imagen, como la
resonancia magnética. También desde la neurofisiología
(con los potenciales evocados y el electroencefalogra-
ma) y la neuropsicología (con los progresos en el estu-
dio de la cognición emocional y social) se están apor-
tando hallazgos de interés.
Integración de las neurocienciasBRAINnet, fundación dirigida por Koslow, proporcio-
na una base de datos del cerebro humano utilizando
para ello métodos estandarizados. Dentro de ella, “el
Mayflower Action Group, formado por un importante
grupo de expertos, defiende la instauración de cinco
grandes pilares para la consolidación de la Medicina
Personalizada en las enfermedades mentales: 1) integra-
ción (estudiar el cerebro como un sistema y desterrar
el trabajo aislado de los investigadores); 2) estandari-
zación (recoger y almacenar datos de forma pautada);
3) representación de poblaciones reales (incluir en los
estudios a pacientes que reflejen con exactitud la reali-
dad de la práctica clínica cotidiana); 4) atención de exi-
gencias reales (extrayendo de los estudios información
que pueda ser aplicable y útil para la práctica clínica,
respondiendo también a las necesidades que apuntan
los pacientes); 5) aprovechar las bases de datos (utili-
zar y compartir la información que se almacena)”, tal
y como explicó Koslow. Y es que, según sentenció este
experto, “ya disponemos de soluciones personalizadas
para muchos trastornos mentales, el problema es que
no se han compartido, no se han integrado con otras
aportaciones y esto está limitando su empleo”.
La creación de la base de datos BRAINnet trata de
responder a estas demandas. Recopila datos utilizando
métodos altamente estandarizados; a principios del año
2010, esta base de datos contaba ya con más de 200 cola-
boradores en todo el mundo y disponía de datos de más
de 10.000 personas. Además, la Fundación trata de abor-
dar el reto de la integración, proporcionando a los cientí-
ficos un acceso abierto y transparente a esta base de datos
sobre el cerebro humano, y facilitando la integración de
datos mediante la neuroinformática. Su misión principal
es que la comunidad mundial de científicos comparta
ideas sobre el cerebro humano y sus trastornos.
En cuanto a los avances registrados para tratar de
integrar las neurociencias y la psiquiatría, se han lo-
grado algunos hitos importantes en los últimos años.
Entre las iniciativas más destacadas se encuentran el
Plan Estratégico del National Institute of Mental Health
(NIMH) y el International Study to Predict Optimized
Treatment, un estudio internacional para predecir un
tratamiento más optimizado de la depresión y el tras-
torno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH).
Con el Plan Estratégico del NIMH se pretende, funda-
mentalmente, profundizar en el estudio de criterios diag-
nósticos para investigación (RDoC, por sus siglas en in-
glés) que permitan desarrollar nuevas vías de clasificación
de los desórdenes mentales en base a dimensiones com-
portamentales observables y medidas neurobiológicas;
además, tratan de identificar componentes esenciales de
múltiples trastornos, desarrollar medidas válidas y facti-
bles de estos componentes para emplearlas en estudios clí-
nicos y de investigación básica, determinar el rango com-
pleto de variación desde la normalidad a la anormalidad
y, finalmente, integrar los componentes genéticos, neuro-
biológicos, conductuales, medioambientales y experimen-
tales. Con todo, y según aclaró el director de BRAINnet,
“los principios del RDoC no pretenden competir con las
categorías clásicas de clasificación de las enfermedades
MEDICINA PERSONALIZADA
mentales, sino ser una forma independiente de avanzar en
la investigación de los trastornos mentales”.
Por otra parte, tal como continuó explicando Koslow,
el International Study to Predict Optimized Treatment
es un estudio internacional, multicéntrico, prospectivo y
aleatorizado, que pretende evaluar los predictores clíni-
cos y biológicos de respuesta terapéutica en una amplia
muestra de pacientes afectados por depresión mayor
o TDAH. Entre otros aspectos, se quiere evaluar la ge-
nómica, la función y estructura cerebrales (resonancia
magnética y electroencefalograma), los potenciales rela-
cionados con eventos y la estimulación autonómica. La
metodología estandarizada incluye el análisis de la cog-
nición (por medio de una batería de pruebas), la aplica-
ción de tests psicológicos y la historia personal y clínica.
Pero ¿qué más se puede hacer para llevar a cabo con
éxito la implementación de la Medicina Personalizada
en neurociencias y psiquiatría? En opinión de un pa-
nel de expertos, encabezados por Koslow, “se debe es-
tablecer una interconectividad con las historias clínicas
electrónicas incluyendo su información genética, ya que
esto permitirá prescribir rápidamente el tratamiento
más adecuado; para ello, hay que asentar sistemas de
toma de decisiones clínicas (modelos computerizados
analíticos para interpretar los datos personales y ofrecer
recomendaciones apropiadas e individualizadas)”. Tam-
bién, añadió el conferenciante, “se deben fijar criterios
claros de reembolso, así como optimizar los modelos fi-
nancieros (lo cual incluye alternativas tales como pagar
por la obtención de resultados más que por el servicio
clínico prestado)”.
El margen de mejora también puede provenir, en
gran parte, de la introducción de cambios en el diseño
de los ensayos clínicos. Como aconsejó Koslow, “se de-
ben incluir medidas funcionales del cerebro, reclutar a
pacientes reales (incluyendo aquellos con comorbilida-
des), emplear protocolos y métodos objetivos estandari-
zados, compartir bases de datos, administrar más de una
terapia cuando haga falta, poder replicar el diseño de los
estudios, incluir planes de análisis estadísticos e informar
sobre las medidas de sensibilidad y especificidad”.
Los pacientes serán, a juicio de Koslow, “los grandes
beneficiados de este cambio”. La creación de un perfil
biológico que incluya genes y medidas cuantitativas
de conductas mediadas por genes podría “impedir el
desarrollo de muchas enfermedades mentales, hacer
diagnósticos más exactos, seleccionar tratamientos más
eficaces, medir la respuesta a los tratamientos, predecir
la aparición de efectos adversos y medir la remisión/cu-
ración de las enfermedades”.
Como ya apuntaba en el año 2004 el editor de la re-
vista Molecular Psychiatry, “se ha realizado un enorme
progreso en la investigación básica de la enfermedades
mentales, pero ahora el reto es trasladar estos hallazgos
a la asistencia sanitaria, que posibilite un mejor abor-
daje preventiva, tratamientos más exitosos y refinados
y, en definitiva, facilite una mejoría de la salud de la
población”.
Sin duda, concluyó Koslow, “el futuro ha llegado;
ahora es el momento de iniciar este cambio, puesto que
disponemos de los conocimientos y la infraestructura
adecuada para crear una Medicina Personalizada”. Ade-
más, afirmó, “el coste de la introducción de esta nueva
medicina se irá reduciendo a medida que vaya aumen-
tando la información disponible”. ❙
“La creación de un perfil biológico podría impedir el desarrollo de muchas enfermedades mentales, seleccionar tratamientos más eficaces, predecir la aparición de efectos adversos y medir la curación de las enfermedades.”
MEDICINA PERSONALIZADA
29
E l Dr. Carlos Caldas, director de genómica fun-
cional para cáncer de mama, inició su ponen-
cia explicando que aunque se han producido
importantes mejoras en la prevención, el diagnóstico,
el tratamiento y el seguimiento de las neoplasias por el
avance en el conocimiento de las enfermedades oncoló-
gicas de las últimas dos décadas, sin embargo las terapias
que actualmente se están utilizando para el abordaje de
las enfermedades oncológicas son, en general, muy agre-
sivas y existe una profunda necesidad de optimizarlas
para aumentar su eficacia y disminuir la toxicidad. De
ahí las esperanzas que aportan nuevos abordajes más in-
dividualizados de estas enfermedades.
Las células tumorales presentan una serie de propie-
dades peculiares que las distinguen de las células sanas;
así, por ejemplo, tienen una destacada capacidad para
eludir el fenómeno de apoptosis o muerte celular, mues-
tran autosuficiencia para la señalización del crecimiento,
son insensibles a las señales de anticrecimiento, poseen
una angiogénesis sostenida, invaden tejidos creando me-
tástasis y tienen un potencial replicativo prácticamente
ilimitado. Como matizó Caldas, “el cáncer es el resultado
de un genoma que está dentro de otro genoma, causando
un fenotipo fácilmente estandarizable”.
Una enfermedad genéticaLa carga genética en el cáncer es indudable. Múltiples
estudios experimentales y clínicos confirman la estre-
cha vinculación que existe entre la herencia genética y el
riesgo posterior de aparición de determinados tipos de
Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance?Carlos CaldasDirector de Genómica Funcional para Cáncer de Mama, Instituto de Investigación de Cambridge - Investigación Oncológica del Reino Unido
Reseña biográfica
Carlos Caldas ostenta la cáte-
dra de Oncología clínica de la
Universidad de Cambridge,
donde dirige el programa de
Genómica del Cáncer del Cen-
tro de Investigación Hutchison.
Es consultor honorario sobre
oncología en el Hospital Adden-
brooke y director de Genómica Funcional para Cáncer de
Mama, Instituto de Investigación de Cambridge - Investigación
Oncológica del Reino Unido.
Se graduó en la Facultad de Medicina de Lisboa y llevó a
cabo su formación como internista y oncólogo clínico en la UT
Southwestern Medical School de Dallas y el Johns Hopkins
Hospital and University de Baltimore (Estados Unidos). En
1996 se trasladó a Cambridge, donde dirigió un grupo de in-
vestigación que trabajaba sobre las alteraciones genéticas del
cáncer de mama y gástrico. Es miembro del American College
of Physicians, del Royal College of Physicians, de la Academy
of the Medical Sciences, del Comité de Investigación Clínica y
Traslacional del Cancer Research UK, del Comité Asesor de
Leukaemia Research y de IPATIMUP, y presidente del comité
directivo del International Gastric Cancer Linkage Consortium.
Ha publicado en las principales revistas biomédicas, inclu-
yendo New England Journal of Medicine, Nature Genetics,
Cell, Cancer Research, Proceedings of the National Academy
of Sciences of the USA, Nature Medicine, Journal of Clinical
Oncology y Oncogene.
Carlos Caldas
tumores. Es evidente la existencia de una mayor o me-
nor predisposición de cada persona a padecer un cáncer
en función de los distintos polimorfismos genéticos y
sus combinaciones; además, y gracias a los continuos
avances en el conocimiento de los mecanismos mole-
MEDICINA PERSONALIZADA Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance? | Carlos Caldas
culares del cáncer, se han descubierto genes cuya altera-
ción funcional conlleva un riesgo mayor del poblacional
de padecer la enfermedad. Al mismo tiempo, se diseñan
fármacos dirigidos a neutralizarlos para disminuir las
elevadas tasas de incidencia.
“Ahora disponemos de los conocimientos y los re-
cursos técnicos y terapéuticos adecuados para detectar
de forma temprana a personas con un alto riesgo de
sufrir un cáncer hereditario y para iniciar un aborda-
je médico eficaz —explicó Caldas—. Se ponen de esta
manera las bases para el desarrollo de una Medicina
Personalizada, que permite administrar al paciente el
tratamiento más adecuado según su perfil genético, me-
jorando la eficacia terapéutica y reduciendo los efectos
secundarios.”
La presencia de un tumor no es resultado de la apa-
rición de un evento cataclísmico, sino que es producto
de la acumulación de varias mutaciones. “Los tumores
son clones dirigidos por mutaciones”, afirmó el ponente.
A pesar de que puede existir una cierta heterogeneidad
clónica (especialmente bajo la tensión de un tratamien-
to), todas las células cancerígenas comparten una onto-
genia común.
En opinión de Caldas, “el descubrimiento más im-
portante sobre cáncer en los últimos 25 años es la con-
firmación de que el proceso de transformación maligna
está dirigido por las mutaciones en el ADN”. Por lo tan-
to, las mutaciones son el origen del proceso cancerígeno
y constituyen, de esta forma, el objetivo de los enfoques
más prometedores para la medicina oncológica perso-
nalizada. Asimismo, se ha observado cómo las muta-
ciones constituyen biomarcadores, que pueden ayudar
a detectar, diagnosticar y predecir la respuesta al trata-
miento de diversos tipos de cáncer.
A día de hoy, no sólo se asume que el cáncer es una
enfermedad genética y que se trata de un trastorno
caracterizado por la presencia de genes mutados, sino
que también se ha podido corroborar que resulta re-
lativamente fácil determinar en cada individuo cuáles
son esos genes alterados: “Lo único que se debe hacer es
comparar el ADN del cáncer con el ADN de una célula
somática normal, pudiéndose identificar así todas las
mutaciones”, afirmó Carlos Caldas.
Desde el momento del descubrimiento de la estruc-
tura del ADN humano (hace ahora 50 años) y el invento
de la secuenciación, se ha producido “un cambio ex-
traordinario, copernicano, en las tecnologías emplea-
das para secuenciar el ADN”, dijo el especialista de la
Universidad de Cambridge. “La nueva tecnología dis-
ponible permite secuenciar el genoma humano en unas
pocas horas; se trata de recursos que son rápidos, coste-
efectivos, sencillos, eficaces y prácticos, que hacen posi-
ble secuenciar 3.500 millones de pares unas diez veces
en 4-5 días”, añadió.
Gracias a estas nuevas tecnologías, que facilitan la
secuenciación del ADN y ARN, actualmente se pueden
identificar todas las posibles variantes somáticas que
impulsan el desarrollo de un cáncer. Igualmente, per-
miten resolver la clásica duda respecto al número de
tumores causados por agentes infecciosos (puesto que
se pueden identificar todas las secuencias no humanas
presentes en el ADN), reconocer mutaciones puntuales,
descubrir microdelecciones…
En definitiva, aseguró el ponente, “se trata de una
tecnología que permite resecuenciar todo el genoma de
las células normales y cancerígenas, disponer de infor-
mación del número de copias, detectar todas las reagru-
paciones de cromosomas, cuantificar la transcripción
del ARN, conocer las interacciones proteína-ARN y
proteína-ADN, así como las interacciones del ácido nu-
cleico con fármacos”.
“Ahora podemos detectar de forma temprana el alto riesgo de sufrir un cáncer hereditario en cada individuo.”
MEDICINA PERSONALIZADA
31
Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance? | Carlos Caldas
El coste de este tipo de tecnología, además, va redu-
ciéndose extraordinariamente con el paso de los años.
Desde los 2.700.000 millones de dólares que se invir-
tieron para secuenciar el primer genoma humano en el
año 2000, ahora se ha pasado a poder secuenciar mu-
chos genomas del cáncer por menos de 10.000 $. Más
aún, extrapolando estos datos al año 2020, se estima que
entonces el coste de la secuenciación del genoma no su-
pere los 0,04 $ por nucleótido.
El año 2007 se dieron cita en Toronto medio cen-
tenar de expertos de todo el mundo, en el marco del
primer encuentro del International Cancer Genomics
Consortium (ICGC), que tenía entre uno de sus retos
secuenciar 500 muestras de cada uno de 50 tipos de tu-
mores en los próximos 5 años. “Éstos van a ser los pri-
meros mapas detallados del cáncer, lográndose un nivel
de información y precisión nunca antes imaginado”,
sentenció Caldas. De hecho, ya se han ido publicando
artículos en los que se ha informado sobre los avances
registrados en la secuenciación de ADN de algunos de
estos tumores estudiados, como sucede con el genoma
de la leucemia mieloide aguda.
El ICGC nace como una plataforma internacio-
nal de colaboración, coordinación y apoyo científico-
tecnológico en el ámbito de la investigación médica
y genómica del cáncer. Esta plataforma internacional
de I+D, puesta en marcha a finales de 2008, está cre-
ciendo y ya cuenta con la colaboración de grandes
instituciones líder en la investigación del genoma del
cáncer. El ICGC espera generar un catálogo completo
de todas las alteraciones en el genoma de tumores de
alto impacto clínico y social. Para ello, va a desarrollar
y aplicar tecnología de secuenciación masiva y algo-
ritmos de análisis bioinformático de última genera-
ción. De este ambicioso proyecto se esperan avances
importantes en el desarrollo de nuevas herramientas y
estrategias diagnósticas y terapéuticas que permitirán
un salto cualitativo en la lucha contra el cáncer. Apli-
cado a los 50 tipos de cáncer más comunes, un análisis
completo del genoma del cáncer equivale a 25.000 de
proyectos del tipo “Genoma Humano” en términos del
volumen total de ADN a analizar.
A continuación, el experto de Cambridge citó un
trabajo de referencia publicado en octubre de 2009 en
Nature y en el que participó, que demostraba que el ge-
noma del cáncer (concretamente de un tumor de mama
lobular) evolucionaba como respuesta al tratamiento.
A medida que progresan los tumores, éstos van adqui-
riendo nuevas mutaciones genéticas que les permiten
continuar creciendo y extenderse. Los autores de este
trabajo llegaban a proponer la secuenciación de los tu-
mores primarios antes de la terapia y antes de que se
hagan invasivos. Esta secuenciación “debería facilitar el
encontrar candidatos genéticos para llegar a compren-
der los eventos que activan el cáncer inicial”, explican
los autores. “Si sólo se estudian las muestras de tumores
más agresivos, donde las mutaciones son numerosas, se
necesitaría un número mucho más elevado de muestras
para comprender la información.”
En el estudio se utilizaron técnicas de secuen-
ciación de nueva generación para trazar un gráfico
de las mutaciones genéticas que se producen en un
cáncer de mama positivo para receptores de estróge-
nos, que supone el 15% de todos los casos de tumores
mamarios.
La solución de los biomarcadores“La secuenciación de las mutaciones tumorales nos
ofrece la posibilidad de disponer de biomarcadores ge-
“Las mutaciones genéticas son el origen del cáncer y el tratamiento del gen mutado es el enfoque más prometedor de la medicina oncológica personalizada.”
MEDICINA PERSONALIZADA Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance? | Carlos Caldas
nómicos, que van a tener un gran impacto en el cribado,
diagnóstico y pronóstico, así como a nivel predictivo, en
la monitorización de la enfermedad y/o de la respuesta
a una terapia, y en el estudio farmacocinético”, aseguró
Carlos Caldas.
La Agencia Europea del Medicamento (EMA, por
sus siglas en inglés) define un biomarcador como una
“característica medible del ADN o ARN que constituye
un indicador de procesos biológicos normales, patológi-
cos y/o de repuesta a tratamientos u otras intervencio-
nes”. En los últimos años se ha asistido a una generali-
zación del uso de biomarcadores a todos los niveles: en
las fases preclínica e inicial de desarrollo clínico (para la
predicción de respuesta a nuevos fármacos y de toxici-
dades); en el cribado poblacional y diagnóstico precoz
de enfermedades (complementando los criterios clíni-
cos y los métodos de diagnóstico ya existentes, o pro-
poniendo nuevos donde no los hay); y, por último, en
la detección de variantes genéticas de susceptibilidad a
distintas enfermedades (en el contexto del consejo ge-
nético y para guiar la adopción de medidas de preven-
ción y seguimiento).
Lo cierto es que el número de biomarcadores de
potencial interés clínico crece cada año, y ya muchos
han sido aprobados por agencias reguladoras o están
en fases avanzadas de investigación. Su aportación es
determinante para orientar sobre el diagnóstico y la
selección del tratamiento más adecuado en cada pa-
ciente.
Es indispensable desarrollar nuevos tratamientos
efectivos dirigidos a dianas moleculares concretas alte-
radas en los diferentes tumores y también es necesario
desarrollar herramientas predictivas que ayuden a dife-
renciar los pacientes y los tumores que se beneficiarían
de un determinado tratamiento de aquellos que no.
En este sentido, el ponente puso el ejemplo del
avance que se está registrando en este ámbito en el
manejo del cáncer de mama. “Cuando una mujer ha
sido diagnosticada de un cáncer de mama y le ha sido
extirpado, la principal duda que se le plantea es si está
definitivamente curada o si, en cambio, terminará de-
sarrollando una enfermedad metastásica. Partiendo
de esta realidad, nuestra misión como médicos es po-
der responder a estas dudas; así, en base al estudio del
tumor primario, nuestro reto es establecer una estra-
tificación del riesgo más óptima que la que hacemos
actualmente”, explicó. Y es que, en su opinión, “estamos
seguros que dentro del tumor primario ya existe una
predeterminación sobre la evolución futura, es decir,
si hay más o menos probabilidades de que remita des-
pués del tratamiento indicado o de que genere metás-
tasis”.
Hace una década, el fármaco Glivec (imatinib) re-
volucionó el tratamiento de la leucemia mieloide cróni-
ca. Fue el primer fármaco con nombre propio de la his-
toria reciente de la oncología, dirigido específicamente
a una diana molecular y que permitió a los pacientes
dejar de lado el interferón por una terapia mucho más
cómoda y efectiva; se pasó de una supervivencia media
de unos 18 meses a entre 5 y 10 años). Con todo, sólo
10 años después, y como confirman nuevos estudios, ya
hay otros agentes que podrían superar las limitaciones
de este fármaco (dasatinib y nilotinib, una nueva gene-
ración de fármacos inhibidores del BCR-ABL, que es
una de las vías de señalización alteradas en este tipo de
cáncer sanguíneo).
Pero los ejemplos de fármacos dirigidos a dia-
nas moleculares específicas en cáncer van crecien-
do y consolidándose con el tiempo. El concepto de
Medicina Personalizada basada en biomarcadores y
terapias dirigidas es una realidad desde hace años
“El tratamiento del cáncer debe basarse en la adecuación de cada terapia a las características moleculares de cada tipo de tumor.”
MEDICINA PERSONALIZADA
33
Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance? | Carlos Caldas
en oncología, “al menos en algunos de los tumores
más prevalentes”, puntualizó Caldas. Es el caso, entre
otros, de las parejas marcador/fármaco HER2/trastu-
zumab (cáncer de mama y gástrico), EGFR/gefitinib-
erlotinib (cáncer de pulmón), CYP2D6/tamoxifeno
(cáncer de mama) y KRAS/cetuximab-panitumumab
(cáncer colorrectal).
Algunos marcadores bien conocidos y de amplia
utilización en la práctica habitual, como HER2, resultan
especialmente útiles, pues su sobreexpresión posee tan-
to valor pronóstico (de evolución del cáncer de mama)
como predictivo (de respuesta a trastuzumab). Respecto
al trastuzumab, Carlos Caldas no dudó en señalar que
“la introducción de este anticuerpo monoclonal en la
práctica clínica ha sido uno de los avances más signi-
ficativos que se han producido en las últimas décadas
en el tratamiento del cáncer de mama”; más aún, indicó,
“si se tiene en cuenta que un 12-15% de las mujeres con
este tipo de tumor tienen una amplificación y sobreex-
presión del HER2, y gracias a este fármaco hemos cam-
biado drásticamente el pronóstico de estas pacientes (se
reduce a la mitad el riesgo de recidiva)”.
No menos importante ha sido el desarrollo clíni-
co de los inhibidores de la tirosinacinasa, con gefiti-
nib al frente. Es un fármaco de terapia dirigida que se
utilizó inicialmente para el tratamiento de cáncer del
pulmón no microcítico localmente avanzado o me-
tastásico después del fracaso de las quimioterapias
con base en platino y taxano. Recientemente se ha
observado que el fármaco resulta especialmente útil
en aquellos pacientes con mutaciones activas del re-
ceptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR,
por sus siglas en inglés), “por lo que ya no tiene sen-
tido hablar de que es un tratamiento de elección en
pacientes con carcinoma del pulmón no microcítico,
sino que debe emplearse en aquellos casos en los que
se detecta la presencia de ciertas alteraciones mole-
culares que hacen más eficaz este tipo de tratamien-
to”, aclaró el ponente.
Y es que el tratamiento del cáncer en un futuro
próximo se fundamentará, según se propuso en este
foro, “en la adecuación de cada terapia a las característi-
cas moleculares de cada tipo de tumor, teniendo así en
cuenta su heterogeneidad”, afirmó Caldas. No en vano,
actualmente se tienen establecidas importantes correla-
ciones entre las alteraciones quinómicas (un quinoma
agrupa todas las proteincinasas de un genoma) y las res-
puestas a algunos fármacos.
Todos estos hallazgos, en opinión del experto portu-
gués, “nos tienen que llevar a introducir un cambio ra-
dical en la forma de practicar la oncología e, incluso, en
la forma de diseñar y llevar a cabo los ensayos clínicos
en cáncer”. La idea es realizar ensayos mucho más pre-
cisos que contemplen los subtipos moleculares de cada
patología, así como la variabilidad genética individual.
Como recomendó Carlos Caldas, “los ensayos clí-
nicos del futuro deben ser más elaborados y deben
tener en cuenta los distintos biomarcadores identifi-
cados (predictores, pronósticos que ayuden a orien-
tar en la amplia heterogeneidad que caracteriza al
cáncer), apostando por biomarcadores multimodales.
Debemos pensar en ensayos clínicos en los que cada
paciente reciba el tratamiento que más se ajusta a las
características moleculares de su tumor; además, se
tendrá que hacer un mayor esfuerzo para monitorizar
a los enfermos reclutados y para evaluar la progresión
de la enfermedad”.
Recientemente, Carlos Caldas, Stephen Friend,
Jean-Charles Soria y Atul Butte se reunieron en Áms-
terdam y acuñaron un nuevo término: Medicina
Oncológica Personalizada 2.0. Bajo este innovador
concepto se encierra el deseo de apostar por una nue-
“Los ensayos clínicos del futuro deben tener en cuenta biomarcadores multimodales.”
MEDICINA PERSONALIZADA
va forma de investigar en el ámbito del cáncer y de
tratar a los pacientes; el objetivo, como resumió Cal-
das cerrando su ponencia, “es desarrollar un espacio
de innovación abierto en el que médicos, pacientes y
científicos puedan diseñar, de forma conjunta, mapas
del cáncer (una verdadera cartografía oncológica) ca-
paces de orientar un mejor cribado, diagnóstico, tra-
tamiento y control de esta enfermedad”. ❙
MEDICINA PERSONALIZADA
35
L a Medicina Personalizada ofrece un enorme
potencial de valor añadido tanto para el pa-
ciente como para el sistema sanitario. Aun así,
la adopción de esta medicina está siendo más lenta de
lo que las evidencias científicas o clínicas indicaban.
Una de las claves que marcan esta tasa de adopción son
los incentivos económicos de los inversores, y en eso se
centró precisamente la última conferencia de esta se-
sión, impartida por el Dr. Philip Ma, director de McKin-
sey & Company.
Tal y como explicó este experto, los recientes progre-
sos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermeda-
des se caracterizan por tener un coste comparativamen-
te elevado respecto a los recursos clásicos. Esto plantea
cuestiones de difícil pero necesaria resolución, especial-
mente relacionadas con el coste-efectividad de determi-
nadas investigaciones, pruebas o tratamientos; asimis-
mo, se plantean problemas de equidad y sostenibilidad
financiera del sistema sanitario. Y es que, según recono-
ció Philip Ma, “estos progresos tecnológicos que están
favoreciendo el desarrollo de la Medicina Personalizada
son muy costosos y requieren una potente financiación”.
Microeconomía en Medicina PersonalizadaSegún Ma, existen datos económicos sólidos que ava-
lan la necesidad de contar con un tipo de medicina más
específica e individualizada, especialmente cuando se
tiene en cuenta la relativamente escasa eficacia de los
tratamientos actuales y los frecuentes (costosos y, en
ocasiones, graves) efectos secundarios asociados.
Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidadesPhilip MaDirector de McKinsey & Company en Silicon Valley, California
Reseña biográfica
Philip Ma es director de la
oficina de Silicon Valley de
McKinsey & Company, y jefe
de prácticas médicas de la cos-
ta Oeste.
Se licenció en Bioquímica
por la Universidad de Harvard,
tiene un máster en Económicas
por la Universidad de Oxford y obtuvo su doctorado en Bio-
logía en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (Estados
Unidos), donde llevó a cabo su carrera científica antes de incor-
porarse a McKinsey.
Philip Ma
En cifras de Estados Unidos, se estima que los efec-
tos secundarios de los tratamientos suponen anual-
mente entre 45 y 135.000 millones de dólares. Lo más
preocupante, como resaltó Ma, “es que hasta un 20-35%
de estos efectos indeseados son evitables”. También es
significativo el gasto que se realiza en el tratamiento de
enfermedades, que en el año 2008 fue de 292.000 millo-
nes de dólares; sin embargo, aproximadamente la mitad
de las terapias utilizadas resultaron ineficaces. Como
otro dato para la reflexión, el director de McKinsey &
Company señaló que “un 70% de las decisiones de salud
efectuadas por los médicos están respaldadas por prue-
bas diagnósticas, a pesar de que el gasto de hospitales en
diagnóstico resulta escaso”.
Los inversores y gestores sanitarios aún son reacios
a la incorporación de la Medicina Personalizada y, por
su parte, los médicos están asumiendo de forma dema-
MEDICINA PERSONALIZADA Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidades | Philip Ma
siado lenta nuevos tests validados y de eficacia compro-
bada. Por eso, se preguntó el conferenciante, “¿están los
agentes de salud impidiendo el desarrollo y la adopción
de cuidados médicos personalizados?”.
A día de hoy, son muchas las barreras que aún sub-
sisten para facilitar la incorporación y generalización de
una verdadera Medicina Personalizada. Las promete-
doras esperanzas que se abren en este ámbito son con-
trarrestadas, en muchos casos, por algunos obstáculos
difícilmente superables.
Así, por ejemplo, aunque existe un creciente cono-
cimiento de la biología básica de las enfermedades, la
comprensión de las bases moleculares y científicas de
estos trastornos sigue siendo insuficiente en muchas
áreas; por otro lado, a pesar de la creciente evidencia
sobre los beneficios que aportan ciertos biomarcadores,
un único biomarcador no tiene la suficiente especifici-
dad y sensibilidad como para facilitar el diagnóstico de
una enfermedad y, además, no siempre la incorporación
de nuevas pruebas diagnósticas cuenta con el respaldo
de los inversores/gestores (dado su elevado coste); tam-
bién se cuenta con la ventaja de disponer de equipos y
tecnologías (nuevas plataformas de secuenciación) que
agilizan, y a un precio cada vez menor, el desarrollo de
pruebas multimodales y multivariables, pero esto supo-
ne una necesidad añadida de formación de los profe-
sionales y de contratación de nuevos expertos en el uso
de estas tecnologías. En la misma línea, la aprobación
de los nuevos tests diagnósticos se está llevando a cabo
muy lentamente (en muchas ocasiones por la falta de
formación). En síntesis, reconoció Ma, “aunque pudiése-
mos derribar todas las barreras científicas que dificultan
la eclosión de la Medicina Personalizada, a nivel ope-
rativo aún nos quedarían por superar otros obstáculos,
especialmente en lo que respecta a los incentivos eco-
nómicos”.
Perspectivas de los agentes interesadosPara tratar de radiografiar los problemas que se plan-
tean en este ámbito, la consultora McKinsey ha lleva-
do a cabo recientemente un estudio sobre los aspectos
microeconómicos de la Medicina Personalizada. Se
reunieron cerca de cien agentes de referencia en Me-
dicina Personalizada procedentes de distintos ámbitos:
unos 25 representantes de la industria farmacéutica,
unos 20 inversores y reguladores, unos 20 académicos,
aproximadamente unos 15 representantes de la indus-
tria diagnóstica, una decena de analistas y varios inver-
sores. Tras evaluar una amplia revisión de la literatura y
analizar los aspectos microeconómicos, se discutieron
estos hallazgos con el panel de expertos.
De esta forma se ha podido dibujar un panorama
global de las perspectivas que tienen los distintos agen-
tes implicados en el desarrollo y aplicación de la Medi-
cina Personalizada; igualmente, se ha identificado una
serie de incentivos que, a juicio de estos agentes, podrían
animarles a respaldar este tipo de medicina.
Desde el punto de vista de los inversores, la princi-
pal evidencia que se extrae del estudio de McKinsey es
que, en general, aceptan la Medicina Personalizada con
un cierto escepticismo, puesto que consideran que cual-
“¿Están los agentes de salud impidiendo el desarrollo y la adopción de cuidados médicos personalizados?”
“Aunque pudiésemos derribar todas las barreras científicas que dificultan la Medicina Personalizada, aún quedarían otros obstáculos, como los incentivos económicos.”
MEDICINA PERSONALIZADA
37
Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidades | Philip Ma
quier introducción de tecnología diagnóstica que no se
acompañe de un impacto clínico significativo supone
una mayor complejidad y más costes injustificados. En
cualquier caso, algunos analistas e inversores reconocen
que la Medicina Personalizada puede suponer también
una reducción acusada de los costes en salud, ayudando
también a hacer más atractivos para los clientes ciertos
productos.
De la misma forma, se determina que los inverso-
res están interesados en esta Medicina Personalizada
porque advierten que puede ofrecer ciertas oportuni-
dades de mejora, quieren estar a la vanguardia y desean
crear una imagen de marca. Se admite como problema
solucionable la falta de información existente sobre la
eficacia clínica y los costes reales que implica este tipo
de medicina, siendo necesario invertir en la formación
y educación de los profesionales. Ya en el caso de Es-
tados Unidos, un problema peculiar que se plantea es
el de la contabilidad longitudinal que llevan a cabo las
aseguradoras, puesto que habitualmente ofrecen servi-
cios de atención sanitaria durante un período de tiem-
po limitado.
Por su parte, los proveedores de servicios de salud
se quejan de una significativa falta de educación en
este ámbito de la Medicina Personalizada, especial-
mente en lo que respecta al empleo de nuevos tests
y tecnologías diagnósticas. También se descubre una
importante variabilidad en el interés que demuestran
frente a estos progresos según las especialidades, sien-
do la oncología la disciplina en la que se objetivan más
ventajas y progresos y donde la aceptación de los es-
pecialistas es mayor. Además, los médicos reconocen,
según expuso Philip Ma, que “la práctica de la Medi-
cina supone un desafío constante, y ahora con la in-
troducción de estas novedades aún se complica más el
desempeño de esta tarea”.
Un ámbito que plantea una especial controversia
para los médicos es el del reembolso, más aún cuan-
do en Estados Unidos, Japón y en algunos países de la
Unión Europea estos proveedores de servicios de salud
están sometidos a un sistema de reembolso estrecha-
mente relacionado con la realización de ciertos proce-
dimientos y actividades; en este contexto, la adopción
de una Medicina Personaliza, basada en gran parte en
el empleo de pruebas capaces de evitar la práctica de
muchos procedimientos ineficaces o prescindibles, su-
pondría una disminución significativa en el volumen de
procedimientos que se llevan a cabo y, por tanto, de los
incentivos económicos para los proveedores de salud.
Así, dependiendo de la situación, los tests de Medicina
Personalizada podrían suponer una pérdida de ingre-
sos para estos médicos (como el Oncotype DX, un test
diagnóstico utilizado en cáncer de mama que permite
seleccionar mejor a los pacientes candidatos a quimio-
terapia y, por lo tanto, disminuye los gastos que tienen
que hacer estos enfermos), aunque otros pueden tener
el efecto contrario (por ejemplo, un test capaz de multi-
plicar por tres la tasa de identificación de pacientes con
riesgo de padecer cáncer de colon).
Insistiendo en esta idea, el director de la consulto-
ra McKinsey & Company aclaró que “no todos los tests
diagnósticos comercializados actualmente o en fases
avanzadas de desarrollo clínico resultan coste-efectivos
para los inversores”. Entre los ejemplos más paradigmá-
ticos, el ponente citó los beneficios que aportan los tests
para identificar sobreexpresión de HER2 en mujeres
con cáncer de mama, facilitando en ese caso la selección
de un fármaco como trastuzumab (que resulta especial-
mente eficaz en esta población); por eso, en la mayor
parte de los sistemas sanitarios del mundo este fárma-
“Los inversores están interesados en esta Medicina Personalizada porque quieren estar a la vanguardia y desean crear una imagen de marca.”
MEDICINA PERSONALIZADA Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidades | Philip Ma
co cuenta con la financiación de las autoridades. Por el
contrario, la relación de coste-beneficio es menos satis-
factoria con los tests dirigidos a detectar algunas varia-
ciones del gen BRCA1, que predicen un mayor riesgo
de sufrir cáncer de mama, puesto que los investigadores
han identificado cientos de mutaciones en este gen aso-
ciadas con un mayor riesgo de cáncer.
Para la industria diagnóstica, la Medicina Perso-
nalizada supone un área de enorme interés y de gran
atractivo. La muestra más evidente se encuentra en la
industria de diagnóstico molecular, que en los últimos
años ha experimentado un crecimiento exponencial.
Los diagnósticos moleculares se han convertido en un
mercado apetecible y atractivo en comparación con
los diagnósticos típicos, especialmente por el poten-
cial que tienen para introducir productos de alto coste
(de 100 a 3.000 $ por test frente a 20-50 $ por un test
diagnóstico clásico) y por los grandes márgenes de be-
neficio. En los últimos años han emergido compañías,
como Celera, Genomic Health o Monogram Bioscien-
ces, que se han consolidado y enriquecido, desarro-
llando pruebas de diagnóstico molecular realmente
innovadoras.
Sin embargo, como advirtió Ma, “el negocio del diag-
nóstico molecular no está exento de riesgos, como re-
sultado del exceso de costes de investigación, el prolon-
gado tiempo que transcurre en el proceso de desarrollo
y comercialización de los productos, los problemas para
financiar estos tests y para cubrir costes, la lentitud de
los médicos para adoptar estos recursos, etc.”.
Actualmente existen dos grandes tipos de tests in-
novadores de Medicina Personalizada, que se asientan
en dos modelos de negocio distintos. Por un lado, se
encuentra el modelo denominado “Companion diag-
nostics”, que se basa en la colaboración de una empresa
diagnóstica y una farmacéutica con el objetivo de desa-
rrollar una prueba diagnóstica específica para una diana
terapéutica y un tratamiento; compañías como Roche,
Genzyme, Dako o Gen-Probe han seguido este modelo
de desarrollo, que se caracteriza por una relación capital/
riesgo bajo para la empresa diagnóstica (la mayor parte
del riesgo es soportado por el laboratorio farmacéutico)
y un valor de recuperación de la inversión también re-
ducido. Más inversión, riesgo y posibles beneficios para
la empresa diagnóstica plantea el modelo “Stand alone
diagnostics”, en el que una única compañía apuesta por
el desarrollo en solitario de un test diagnóstico, cubrien-
do también los aspectos farmacéuticos; siguen este mo-
delo empresas como Hologic, Agendia o XDx.
La industria farmacéutica está mostrando, por su
parte, un creciente interés por la Medicina Personaliza-
da. Aunque hace unos cinco o diez años eran muy pocas
las empresas de este sector que invirtieron en la inves-
tigación de biomarcadores, ahora prácticamente todas
ellas cuentan con un amplio y ambicioso programa de
identificación y desarrollo de estos marcadores bioló-
gicos. Una de las mayores expectativas para estas com-
pañías, como indicó el ponente, “se fundamentaba en la
posibilidad de contar con estos recursos para reducir los
costes derivados de la realización de ensayos clínicos, al
facilitar la identificación y selección de la población dia-
na (y, por lo tanto, se reducirían los tamaños muestra-
les y el tiempo de desarrollo)”. Sin embargo, reconoció
Philip Ma, “estas promesas no se han cumplido del todo,
especialmente por las dificultades que imponen las nor-
mativas existentes”. En cualquier caso, se detecta una
gran variabilidad en el nivel de inversión de estas em-
presas farmacéuticas, aunque para muchas de ellas no
cabe duda que existen focos o nichos de oportunidad.
“Los diagnósticos moleculares se han convertido en un mercado apetecible y atractivo en comparación con los diagnósticos típicos.”
MEDICINA PERSONALIZADA
39
Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidades | Philip Ma
Básicamente se distinguen dos tipos de escenarios:
1) cuando la Medicina Personalizada es una necesidad
para el desarrollo de nuevos tratamientos, ya que sin
estos recursos resultaría inviable; 2) cuando la Medici-
na Personalizada se considera únicamente una opción,
para ahorrar costes en el desarrollo de nuevos fármacos
y compartir riesgos.
El papel de las autoridades reguladoras también es
esencial para determinar el futuro éxito de la Medi-
cina Personalizada. Los avances en farmacogenética
y farmacogenómica están cambiando notablemente
el proceso de aprobación, evaluación y seguimiento
de fármacos y recursos diagnósticos, de ahí la nece-
sidad de contar con una estricta regulación en este
ámbito. El máximo organismo europeo que regula la
aprobación y utilización de fármacos, la Agencia Euro-
pea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés),
asume la nueva realidad que aportan los progresos en
la investigación farmacogenética y farmacogenómica;
lo mismo está haciendo la Administración de Alimen-
tos y Medicamentos norteamericana (FDA, por sus si-
glas en inglés), que está incentivando el desarrollo de
biomarcadores y está creando nuevos estándares y vías
de aprobación de fármacos.
Con todo, afirmó Ma, “la complejidad de muchos de
los tests diagnósticos que se están investigando (espe-
cialmente aquellos que afectan a una multiplicidad de
genes) plantea enormes dificultades para los regula-
dores, puesto que resulta muy complicado validar sus
resultados, asegurar y demostrar su reproducibilidad y,
por lo tanto, decidir o no su autorización”. En cualquier
caso, añadió, “los reguladores reconocen el enorme po-
tencial de la Medicina Personalizada para favorecer im-
portantes ahorros a los sistemas sanitarios, tanto por in-
ducir un descenso de la pérdida de dinero en productos
farmacéuticos ineficaces como por reducir los efectos
adversos de los medicamentos”.
Fuera de Estados Unidos, las autoridades regu-
ladoras se han mostrado más proclives a realizar un
abordaje económico de los nuevos tests diagnósticos,
incorporando en su evaluación análisis HEOR (health
economics and outcomes research) y HTA (hierarchical
task analysis).
En general, se considera que las autoridades re-
guladoras están reaccionando adecuadamente a esta
realidad cambiante. Las agencias están multiplican-
do su labor de generación de guías y documentos de
ayuda a las compañías que apuestan por medicinas
más personalizadas. También están trabajando en la
validación de nuevos biomarcadores, en un esfuerzo
conjunto con la industria y los investigadores (anali-
zan y aprueban el estado de un biomarcador en rela-
ción con la respuesta a un fármaco). Igualmente, se
está intentando definir el nivel de evidencia requeri-
do para licenciar nuevos fármacos que han probado
su eficacia y seguridad en menos pacientes pero más
específicos.
En base a esta situación, Philip Ma identificó las
principales prioridades en política sanitaria que se de-
ben asumir para crear y aumentar el valor de la Medi-
cina Personalizada. Según se apunta en el estudio co-
ordinado por McKinsey & Company, “se debe diseñar
un proceso claro de aprobación para este tipo de recur-
sos diagnósticos (ya sea desarrollados bajo el modelo
de asociación de industria farmacéutica y diagnóstica
o con el modelo de stand-alone); se tiene que cambiar
el actual sistema de reembolso, de manera que el va-
lor proporcionado se mida en términos de resultados
“La complejidad de muchos tests diagnósticos dificulta su aprobación puesto que resulta muy complicado validar sus resultados, asegurar y demostrar su reproducibilidad.”
MEDICINA PERSONALIZADA
clínicos (no de actividades y procedimientos) y que el
sistema aporte transparencia y cree valor; se tiene que
efectuar una adecuada cobertura para gratificar la in-
versión realizada en innovación y hay que adecuar los
incentivos de los proveedores de salud a los resultados
clínicos obtenidos”.
Cuestiones a resolverA pesar del entusiasmo y las expectativas generadas por
la Medicina Personalizada, y de la acumulación diaria
de innovaciones, aún quedan muchas dudas por solu-
cionar. Para Philip Ma, “en los próximos 5-10 años, si
se quiere conseguir la implantación definitiva y el éxito
de la Medicina Personalizada, habrá que realizar cam-
bios en tres ámbitos esenciales: 1) se deben introducir
variaciones significativas en cada uno de los agentes
implicados; 2) tienen que introducirse más avances tec-
nológicos; y 3) deben continuar los progresos científicos
en el conocimiento y comprensión de las enfermedades.
En cuanto a la estructura del mercado, por ejemplo,
según Ma, se observa una falta de integración entre los
intereses de los inversores y los proveedores de servicios
de salud; en este caso, la potencial evolución que se debe
seguir radicará en el diseño de estrategias encaminadas
a lograr un mejor alineamiento entre los intereses de
ambos grupos de agentes. Respecto a las políticas a apli-
car, se sugiere cambiar la regulación actual (enfocándo-
se ésta hacia una potenciación de servicios de salud más
dirigidos), así como facilitar el manejo y el reparto de
riesgo por parte de los inversores.
Respecto a los avances tecnológicos, Ma prevé una
evolución desde tests de una complejidad baja-media a
otros mucho más sofisticados y completos; además, se
espera una importante mejoría en la utilidad y las apli-
caciones de las técnicas de imagen molecular.
Sobre los progresos científicos, que hasta ahora se han
centrado fundamentalmente en el ámbito de la oncolo-
gía, se cree que a corto-medio plazo se irán acumulando
nuevas evidencias en otras áreas médicas. Para Ma, las
mejoras se focalizarán principalmente en el ámbito de
la eficacia, seguridad, predicción del riesgo y diagnóstico
precoz.
Como ideas finales de su conferencia, Ma subrayó
algunas cuestiones pendientes de resolver que plan-
tean los diferentes agentes implicados en el desarro-
llo, aplicación y financiación de la Medicina Persona-
lizada. La industria farmacéutica quiere saber cuál es
el nivel correcto de inversión que se debería hacer en
Medicina Personalizada y si existen otras oportuni-
dad nuevas de obtener valor en este campo (más allá
de los modelos farmacéuticos aceptados hasta ahora).
Por su parte, las compañías de tecnología diagnóstica
se preguntan en qué parte de la cadena de valor debe-
rían invertir, cuáles serán las tecnologías y platafor-
mas que acabarán imponiéndose, y qué nuevas capa-
cidades harían falta para extender nuevos modelos de
negocio. Al mismo tiempo, los inversores se plantean
si la Medicina Personalizada es un área prioritaria
dentro del ámbito de los cuidados de salud y en qué
modelos de negocio y tecnología se debe invertir. Fi-
nalmente, los inversores quieren saber si la Medicina
Personalizada podría servirles para diferenciarse de
sus competidores frente a los posibles clientes o para
ofrecerles un valor añadido, y cómo distinguir entre
los tests diagnósticos que ahorrarán costes y aquellos
que generarán nuevos gastos.
Por último, concluyó el ponente, “es evidente que
este tipo de medicina acabará imponiéndose, pero hace
falta tiempo para poder estimar sus beneficios y son ne-
cesarios cambios inmediatos en las políticas sanitarias
para asegurar su exitosa implantación” ❙
“Es evidente que este tipo de medicina acabará imponiéndose, pero hace falta tiempo para poder estimar sus beneficios.”
MEDICINA PERSONALIZADA
41
Med
icin
a Pe
rso
naliz
ada
debate Moderador:
Juan Carlos López
Mesa redonda: Dan Roden, Stephen Koslow, Carlos Caldas y Philip Ma
43
Juan Carlos López: ¿Qué cambio
consideran que tendrá el efecto
más definitivo para transformar
la Medicina Personalizada en una
realidad clínica?
Dan Roden: Es complicado que un
único cambio sea el catalizador y
transformador de la situación actual;
para poder hacer realidad esta Me-
dicina Personalizada son necesarios
muchos cambios en muchas áreas
distintas. Con todo, creo que sería
especialmente importante establecer
un modelo económico sensato.
Stephen Koslow: A mi juicio, lo más
importante es tratar de llevar a cabo
los ensayos clínicos de la forma más
objetiva posible, algo que además
sería de una gran utilidad.
Carlos Caldas: La clave puede
estar en hacer una mejor estra-
tificación de las enfermedades y
que se hagan de manera distinta
las pruebas clínicas; sería funda-
mental no desaprovechar toda la
información que podrían aportar
todos y cada uno de los pacientes
que tratamos en nuestra práctica
habitual, porque de ello se pueden
extraer muchas lecciones positivas
y aprender mucho.
Philip Ma: Es importante que si-
gan haciéndose cambios en las
agencias reguladoras y que se in-
centive a la industria farmacoló-
gica. Lo más importante es conse-
guir el alineamiento de intereses
de todas las partes implicadas y
después seguir con el progreso
en el desarrollo de tecnologías y
la generación de conocimientos
científicos. De cualquier forma, si
tuviera que escoger un único ele-
mento como factor determinante
del cambio de modelo de hacer
Medicina, creo que lo esencial en
este momento sería desarrollar un
modelo de reembolso adecuado,
ya que esto generaría un gran im-
pulso; si no, los avances seguirán
siendo limitados y se mantendrá el
escepticismo.
Carlos Caldas: Lo ideal sería po-
der repetir y extender el éxito al-
canzado con fármacos como Her-
ceptin, que han supuesto un gran
avance en el ámbito oncológico,
pero trasladándolo a otras áreas
de la Medicina.
Pregunta: ¿No creen que los es-
fuerzos económicos que se están
llevando a cabo en este tipo de in-
vestigación de élite con una apli-
cación clínica a corto plazo en un
número reducido de personas po-
drían suponer un mayor beneficio
para la sociedad, especialmen-
te en los países más pobres, si se
dedicaran a la atención de otras
enfermedades más prevalentes y
relativamente fáciles de atajar?
En definitiva, ¿cómo se puede jus-
tificar, desde el punto de vista éti-
co, la inversión en investigaciones
que tienen actualmente una apli-
cación elitista?
Dan Roden: La elección de nues-
tro ámbito de investigación es una
Debate
Juan Carlos López, editor de Nature Medicine, moderador del debate.
MEDICINA PERSONALIZADA Debate
decisión personal, ya seas pediatra,
cardiólogo... Es evidente que enfer-
medades como la malaria o el cólera
son muy importantes, pero no se
pueden asignar todos los recursos
a combatir este tipo de problemas
de salud. En la sociedad actual uti-
lizamos medicamentos que son, en
gran parte, inefectivos y tenemos
mecanismos y recursos en el ho-
rizonte que nos pueden ayudar a
emplear estos fármacos de manera
más óptima para tratar enfermeda-
des reales y con personas reales, que
viven en España, otros países de la
Unión Europea, Estados Unidos…
Sin duda, sería un error decidir que
todos el dinero se asignase a afron-
tar una enfermedad u otra, por lo
que es crucial decidir cuáles son las
prioridades y financiarlas adecua-
damente. A finales del siglo pasado
había en las universidades hasta
departamentos especializados en el
abordaje de la sífilis, pero se fueron
renovando porque éste ha dejado de
ser un problema frecuente… Esto
es lo que debe pasar con otras en-
fermedades similares, habrá que ir
amoldándose a las necesidades y
demandas de cada momento.
Stephen Koslow: En general estoy
de acuerdo con lo que ha dicho Dan
Roden. Se trata de una elección
personal y es complicado adoptar
este tipo de medidas. La propia
sociedad es la que suele responder
a este desafío y tomar la decisión
sobre dónde emplear el dinero dis-
ponible para hacer investigación
médica. El problema de los países
subdesarrollados es que son pobres
y tienen infraes tructuras muy poco
sofisticadas; sin embargo, también
es cierto que cuando en estos paí-
ses se incorporan modernas tecno-
logías o fármacos, el paso que se da
es de gigante. Por ejemplo, llama la
atención que en países como India
gran parte de la población no tiene
acceso a los servicios de grandes
hospitales, pero sí dispone de telé-
fonos móviles, lo cual les hace posi-
ble el acceso a tratamientos clínicos
a través de los recursos de telefonía.
La cuestión no hay que dirimir-
la entre blanco y negro, sino que
la clave está en determinar cómo
utilizar la tecnología disponible y
otras fuentes de dinero para ayudar
a toda la sociedad en su conjunto.
Pregunta: Trabajar con análisis
de expresión génica, microarrays
o cualquier tipo de análisis de
genoma completo plantea dificul-
tades, especialmente a la hora de
publicar los artículos en determi-
nadas revistas científicas, dado
que muchos de los revisores des-
conocen este tipo de técnicas. Eso
complica la divulgación de estos
estudios e incluso su subvención.
¿Qué podemos hacer para supe-
rar esta traba?
Juan Carlos López: En términos
médicos y del desarrollo de nuevos
diagnósticos y fármacos, existen
actualmente muchas divergencias
entre lo que publican las revistas
científicas y lo que realmente es
importante para trasladarlo al en-
torno clínico. En un análisis perso-
nal que realicé hace algunos años,
comprobamos que los artículos
más importantes en un determi-
nado ámbito se solían publicar en
revistas demasiado especializadas.
No cabe duda que en muchos casos
Los ponentes durante el debate moderado por Juan Carlos López.
MEDICINA PERSONALIZADA
45
Debate
las prioridades de las revistas cien-
tíficas no están muy alineadas o
en consonancia con el interés asis-
tencial. De hecho, le recomiendo
que si quiere desarrollar un nuevo
biomarcador, un test diagnóstico
o un tratamiento, no espere a que
una revista científica le publique
los resultados de su investigación;
sin duda, debe seguir trabajando
en ello independientemente de que
haya o no logrado esta ansiada pu-
blicación de su estudio. Como otra
reflexión en respuesta a esta cues-
tión, es preciso subrayar la gran
profusión de revistas en el ámbito
científico, de manera que cualquier
artículo de interés y bien escrito
siempre encontrará su espacio para
ser publicado en una buena revista.
Aunque es preciso asumir que los
editores y revisores de estas publi-
caciones podemos equivocarnos,
no creo que sea la norma ni que sea
un factor limitante del desarrollo
de nuevas terapias o diagnósticos.
Por lo menos hasta ahora ha habi-
do una clara disociación entre los
intereses y prioridades de las revis-
tas y el desarrollo de nuevos fár-
macos. Tal vez en el futuro, con el
tiempo, las prioridades del descu-
brimiento de fármacos o de nuevos
tests diagnósticos estén más alinea-
das con las necesidades e intereses
de las grandes publicaciones de
referencia internacional; pero, por
el momento, funcionamos en uni-
versos distintos.
Pregunta: Si realmente en unos
años somos capaces de disponer
de toda la información del geno-
ma en nuestro ordenador, ¿dónde
se podría almacenar esta ingente
cantidad de datos? Y si toda esta in-
formación se incluye en la historia
clínica del paciente, ¿no cree que
podría utilizarse de forma abusiva
por otros proveedores sanitarios
para fines distintos? ¿Se podría
adoptar alguna medida para evitar
estos problemas?
Dan Roden: Es cierto que, a raíz de
estos avances, surge una gran pre-
ocupación por aspectos relaciona-
dos con la intimidad y la privacidad.
En nuestro proyecto estamos dedi-
cando mucho tiempo a estudiar y
resolver estos posibles dilemas éti-
cos. Aunque son evidentes los be-
neficios que se derivan de disponer
fácilmente de la información del
genoma de una persona, debemos
tener mucho cuidado con el uso que
se hace de esta información privada.
En este sentido, algunos expertos
proponen que el material genómi-
co se secuencie en el momento del
nacimiento de cada persona y se
almacene no en su historia clínica,
sino en otro sitio más seguro; así, a
la información realmente relevante,
que aluda a aspectos que puedan
tener utilidad clínica, sólo se podría
acceder en casos de necesidad. Lo
que ya resulta evidente es el coste
decreciente de las pruebas genéti-
cas, que cada vez hará más factible
y frecuente su realización. Se pue-
de testar todo el genoma por unos
300 $, por lo que creo que habría
que pensar en el desarrollo de una
tecnología que permita adquirir la
información y colocarla en un lugar
de difícil acceso hasta que resulte
realmente necesaria; esto será una
realidad dentro de 10-20 años.
Stephen Koslow: Desde luego, en
la medicina genómica hay im-
Los doctores Koslow, Roden, López y Caldas durante la presentación de Philip Ma.
MEDICINA PERSONALIZADA Debate
portantes temas jurídicos y éticos
pendientes de resolver, pero yo no
tengo una visión apocalíptica de
este problema; no creo que estemos
abriendo la Caja de Pandora. Por
ejemplo, la valoración del riesgo
por parte de las aseguradoras es
una práctica que lleva años reali-
zándose; así, unos niveles de azúcar
en sangre elevados aumenta el ries-
go de enfermedad cardiovascular,
siendo éste un aspecto que tienen
muy en cuenta las entidades asegu-
radoras a la hora de hacer sus valo-
raciones. Debemos recordar que la
mayor parte de las variantes genéti-
cas identificadas hasta el momento
no nos determinan con el 100% de
seguridad la presencia de una en-
fermedad, sino que están expresan-
do una cierta probabilidad de que
surja un trastorno concreto. Los
que pagan prefieren una versión
determinista de la salud, pero esto
no se consigue con este tipo de tipi-
ficación molecular; por eso, lo im-
portante es que esta información
tenga una cierta accionabilidad clí-
nica, es decir, que de la información
obtenida (y que pueda predecir un
cierto grado de riesgo) se pueda
derivar una acción clínica específi-
ca encaminada a contrarrestar este
riesgo aumentado.
Pregunta: ¿Consideran que es su-
ficiente el marco legal actual para
el desarrollo de la Medicina Perso-
nalizada? ¿No creen que todavía
hay demasiados vacíos legales?
Carlos Caldas: En el Reino Unido,
por ejemplo, se ha exigido al Go-
bierno que haga algo al respecto, ya
que subsisten ciertas controversias,
especialmente en el desarrollo de
ensayos clínicos. Se critica que los
estudios europeos ayudan más a los
laboratorios farmacéuticos que a los
investigadores. Por otra parte, debe-
mos tener en cuenta que en Europa
y en Estados Unidos se cuenta con
el principio de la autonomía, por el
que cada persona que sea capaz y
competente puede tomar decisiones
sobre sí mismo y sobre su cuerpo.
También disponemos del consenti-
miento informado, por el cual cual-
quier persona que participa en un
estudio tiene que ofrecer de manera
independiente y autónoma su auto-
rización para participar en esa in-
vestigación. En definitiva, contamos
con resortes adecuados para garan-
tizar el respeto a nuestra autonomía
para decidir sobre nosotros mismos.
Dan Roden: Hay que buscar el equi-
librio entre lo que pretende la socie-
dad y lo que interpretan personas
que no tienen formación científica,
equilibrando todo esto con lo que
piensan los científicos que, en mu-
chas ocasiones, sólo conocen su
entorno científico y están lejos de la
realidad. A veces nos encontramos
con situaciones, con leyes, que no
Los doctores Roden, Koslow, Caldas y Ma en un momento del debate.
MEDICINA PERSONALIZADA
47
Debate
son del gusto de nadie, puesto que
responden a ciertas motivaciones
puntuales. En Estados Unidos con-
tamos con el problema añadido que
suponen las aseguradoras, existien-
do en estos momentos algunas leyes
que han complicado tremendamen-
te la vida de los ciudadanos.
Carlos Caldas: Una posibilidad in-
teresante es la de poder disponer de
ciertos datos clínicos, de forma anó-
nima. Un ejemplo lo tenemos en Es-
cocia; desde que se prohibió fumar en
lugares públicos, el número de ingre-
sos hospitalarios por episodios coro-
narios agudos e insuficiencia aguda se
ha reducido de forma impresionante.
Estos datos, obtenidos de forma anó-
nima, han permitido comprobar que
la puesta en marcha de una Ley está
teniendo unas positivas repercusio-
nes para la salud pública.
Pregunta: ¿Qué aspectos son los
que más les interesan a los clientes
cuando toman decisiones encami-
nadas a hacer una medicina más
personalizada?
Philip Ma: Están especialmente in-
teresados en los aspectos jurídicos y,
sobre todo, en el reembolso.
Pregunta: ¿Consideran que los le-
gisladores tienen que ser reactivos
o proactivos en lo que concierne a
la Medicina Personalizada?
Dan Roden: Lo que queremos
evitar es la creación de normas
basadas en percepciones equivo-
cadas o mal fundamentadas, ya
que correríamos un gran riesgo.
Hay legisladores que desconocen
la materia o que son ingenuos res-
pecto a todo lo que conlleva este
campo biosanitario. Los legislado-
res tienen que legislar sobre lo que
crea problemas a la sociedad, pero
no sobre aquello que potencial-
mente podría tener alguna reper-
cusión puesto que esto ataría las
manos de muchas personas que,
con sus investigaciones, pueden
hacer mucho bien por la sociedad.
Los legisladores deben legislar de
manera responsable. En estos mo-
mentos, a mi juicio, creo que no se
está produciendo ningún proble-
ma en este ámbito.
Philip Ma: En mi opinión, desde
el punto de vista legislativo, hay un
par de cosas que se podrían hacer,
sobre todo porque existen ciertas
incertidumbres en la investigación.
La legislación podría ayudar a aho-
rrar muchas de estas incertidum-
bres. Para ello, necesitamos una
normativa clara y bien reflexionada
para reducir la incertidumbre en el
campo de la privacidad, lo que nos
ayudaría a avanzar más y de forma
más rápida.
Stephen Koslow: En Estados Uni-
dos existe una cierta preocupación
por el impacto de la legislación en
la Medicina Personaliza, y se desco-
noce aún si se van a imponer barre-
ras normativas al desarrollo de este
abordaje. La Medicina Personaliza-
da se basa en un amplio campo de
conocimiento, por lo que necesita-
mos una legislación que se pueda
adaptar mejor a esta realidad; así
podríamos ser proactivos e inter-
cambiar datos.
Carlos Caldas: Muchas veces que-
remos regular de forma demasiado
rápida. Estamos sufriendo los daños
causados por la directiva europea de
ensayos clínicos, que ha impactado
Todos los participantes mostraron su satisfacción con esta conferencia debate.
MEDICINA PERSONALIZADA
negativamente en la investigación
realizada por universidades, por
centros sin ánimo de lucro…
Pregunta: ¿Cómo hacer frente a
las necesidades de educación y for-
mación continuada para ampliar
los conocimientos médicos y adap-
tarse a las innovaciones que impo-
ne la Medicina Personalizada?
Carlos Caldas: Éste es un tema muy
importante, siendo también un as-
pecto de mucho interés para la po-
blación general. Así, por ejemplo,
conceptos básicos como el riesgo
absoluto o el riesgo relativo, no se
explican bien a la población y esto
provoca algunas situaciones con-
trovertidas.
Dan Roden: En nuestro programa
de Medicina Personalizada nos in-
teresa formar a nuestros médicos
y a nuestros proveedores en as-
pectos educativos básicos, que in-
cluyen también cuestiones funda-
mentales de cálculo y aritmética.
Actualmente, en Estados Unidos
estamos contemplando una revi-
sión de los estudios académicos,
un cambio que se hará especial-
mente patente en el ámbito de la
Medicina. No queremos médicos
que sepan un poco de todo y nada
de mucho. Sin duda, tenemos un
reto pendiente en este campo. Sin
duda, el trabajo multidisciplinar
es básico, así como la formación
de los distintos profesionales de la
salud sobre conceptos esenciales.
Debemos apostar por una forma-
ción multidisciplinar.
Juan Carlos López: ¿Cuál es su últi-
mo mensaje de cierre de esta sesión?
Dan Roden: Actualmente sabemos
mucho sobre la variabilidad indi-
vidual y sobre la terapia genómi-
ca. La Medicina Personalizada nos
permitirá superar dificultades del
pasado; ahora tenemos que pasar
a la práctica clínica estos conoci-
mientos y avances. Además, es pre-
ciso no olvidar la trascendencia de
los resultados clínicos, de evaluarlos
correctamente.
Stephen Koslow: La Medicina Per-
sonalizada es crucial hoy en día,
puesto que facilita el conocimiento
de la biología de las enfermedades.
Comprender la biología es muy im-
portante, ya que nos permite aden-
trarnos en el conocimiento de las
causas de las enfermedades y avan-
zar en su tratamiento. Sin duda, po-
dremos dar un paso adelante en la
comprensión de las enfermedades y
no seguir únicamente los libros de
recetas.
Carlos Caldas: La Medicina Perso-
nalizada ha supuesto un gran avan-
ce en el manejo del cáncer. Así, para
tratar un cáncer de mama debemos
tener en cuenta lo que sabemos ac-
tualmente sobre las mutaciones. Te-
nemos que asumir que el término
“cáncer de mama” es un paraguas
bajo el que se incluyen muchos tipos
de tumores, cada uno de los cuales
debe tener un abordaje diferenciado
y una terapia específica.
Philip Ma: Los incentivos económi-
cos son un factor clave para asegurar
la exitosa implantación de la Medici-
na Personalizada. La manera de salir
adelante en este campo es conseguir
que los diferentes agentes implicados
se pongan de acuerdo, se interesen e
inviertan en una determinada espe-
cialidad en busca de éxitos. Tardare-
mos en resolver todas las incógnitas
que están planteadas, pero podemos
ir consiguiendo éxitos parciales que
nos ayuden a prosperar. ❙
MEDICINA PERSONALIZADA
49
Pers
ona
lized
Med
icin
e
pre
senta
tion
Federico Mayor Zaragoza Chairman of the Scientific Council
of the Fundación Ramón Areces
Lucía Ferreirós SampedroCEO of Nature Publishing
Group Iberoamérica
51
PresentationA fter three years of collaboration, the Fundación Ramón Areces and Nature
Publishing Group Iberoamérica are joining forces again to offer an up-
dated, broad-ranging and rigorous view of the advances and challenges
involved in the growing implementation of personalised medicine in our setting.
Although medicine has classically been conceived as a personalised approach to
health problems in human beings, in recent years major progress has been made in the
discovery of scientific and clinical advances, bringing ever closer the utopia of offering
each patient the drugs best suited to their genetic characteristics, at the right dose and at
the right time to obtain maximum efficacy with minimum risk and cost. As we gradually
learn more about the specific and distinctive genetic characteristics of each person, we are
better prepared to offer a medical approach more tailored to the needs of each patient.
As early as the beginning of the 20th century there were already tests that provi-
ded guidance on the important differences between people in terms of their suscepti-
bility to take ill or to respond to a given treatment. Later, in the 1960s, some outstan-
ding groups of experts made interesting discoveries in very specific conditions, such
as sickle-cell anaemia. This genetic disease is caused by the replacement of an amino
acid in its conformation. Thus, at low oxygen tensions, haemoglobin is deformed and
the erythrocyte takes on the appearance of a sickle; the new form renders the circula-
tion of red blood vessels difficult; hence, blood vessels are obstructed and symptoms
begin (such as pain in the limbs). The red blood vessels also have a shorter life, causing
anaemia (as they cannot be replaced in time).
In the wake of these advances there has been a veritable boom in the molecular
knowledge of different diseases and the characteristics of the genome (the person’s
genomic identity), and major breakthroughs have also been made in diagnostic pros-
pection carried out by physical methods. This has all made it possible to develop a
more personalised treatment, based on more specific diagnostic methods for each
person. This has heralded a radical change in medicine, but also in prospective me-
dicine, since it brings us closer to a more predictive and preventive medicine. In any
case, genetic expression depends on the epigenetic conditions, which are often so re-
levant that they pathologically condition the expression of the human genome. ❙
Federico Mayor Zaragoza Chairman of the Scientific Council of the Fundación Ramón Arecess
PERSONALIZED MEDICINE
A fter the first two joint conferences, and thanks to the philanthropy and inter-
est in science of the Fundación Ramón Areces, this year we wanted to offer a
debate on what has been dubbed personalised medicine, reviewing its growth
in clinical practice and assessing its benefits and costs for society and the individual.
Ever since the first issue of Nature magazine, published in 1869, Nature Publishing
Group has pursued a two-fold objective and intent in its communication activities: on
the one hand, to offer a platform of communication and the exchange of knowledge to
the scientific community, a vehicle of communication enabling scientific investigators to
disseminate their findings, exchange data, ideas, doubts and projects—a communication
activity which we deem to be indispensable if science is to advance more rapidly—and,
on the other hand, to disseminate and transmit these scientific advances to society, inter-
preting and translating them, as it were, from the standpoint of the benefits and advan-
tages for society’s welfare and quality of life, as well as their possible risks or drawbacks,
and thus underscore and help society to understand the importance of such research for
it to progress.
The Fundación Ramón Areces shared this selfsame desire and objective of, on the
one hand, collaborating with and serving the scientific community and, on the other,
disseminating scientific knowledge and informing society of the latest breakthroughs.
For this reason it is an honour to organise this cycle of conferences and debates jointly.
On this occasion we have a panel of experts in medical specialities, pharmacogeno-
mics, cardiovascular, brain and cancer, represented by professors Dan Roden, Stephen
Koslow and Carlos Caldas, in medical specialities in which the evolution of personalised
medicine and its application in medical and clinical practice have been faster in the last
10 years. And the debate will also feature the participation of an expert in medicine eco-
nomics, Philip Ma, who will provide us with an economic take from the perspectives of
the patient, the health system and the pharmaceutical industry.
The availability of genetic tests for the determination of a rapidly growing number
of disease-causing genetic variants, together with the fast-falling cost of these tests, now
allows us to have better information on the patient—more individualised, personalised
information which will undoubtedly help the clinician to predict the prognosis, evolu-
tion and treatment of a disease in patients with greater accuracy. More particularly, it will
enable them to make the best selection of the drug and its dose and even to change it for
another one to avoid predictable side effects. The individual’s genetic information will
be—or, rather, is—another piece of information available to us, of great value in adjusting
and personalising treatment, information that will be included in the health history just
PERSONALIZED MEDICINE
53
Presentation
like other data that modify the therapeutic choice, such as weight, gender, liver or renal
function or any other data with diagnostic value that are already available.
And if we have this information and access to it, then why not use it to improve
outcomes, reduce treatment and relapse times, and get it right more often and in the first
round in all aspects that affect the patient in terms of times and treatment costs for the
health system and in sick leave for society?
However, these breakthroughs also bring new challenges; for example, what disea-
ses will benefit most from a personalised and therefore more cost-effective diagnosis
treatment? Who will pay the initial costs: the health system, the individual, pharmaceuti-
cal industry, or through a new agreement among the three parties?
We trust that this conference and the ensuing debate will serve to clarify some of
these doubts or at least begin to address and arouse interest in them. ❙
Lucía Ferreirós SampedroCEO of Nature Publishing Group Iberoamérica
55
Pers
ona
lized
Med
icin
eintr
oducti
on
Juan Carlos LópezEditor of Nature Medicine
He received his degree in biomedical research
at the Universidad Nacional Autónoma de Méxi-
co and obtained his PhD in neurobiology and
behaviour at Columbia University (New York),
where he studied the cellular and molecular
mechanisms of simple forms of memory in Eric
Kandel’s laboratory. Before entering the publis-
hing world, Juan Carlos worked for the Instituto
Cajal (CSIC, Madrid), studying the functional
aspects of inhibitory neurotransmission. In Nov-
ember 1999 he was honoured with the “Estudi
General” European Award for scientific dissemi-
nation, for his book El Taller de la Memoria. He
is currently editor in chief of Nature Medicine, a
post he had held previously at Nature Reviews
Neuroscience.
57
I n recent decades there has been a spectacular ad-
vance in biomedical research thanks to the deve-
lopment of genomics and proteomics, enabling
us to classify, diagnose and treat multiple diseases. This
progress, which seemed like science fiction little more
than a decade ago, is now a reality and is beginning
to change the classic concept of medicine and, what is
more, of medical care.
Although generally speaking, people have an idea
as to what personalised medicine actually is, nowadays
there is no comprehensive and exact information avai-
lable as to what this reality means. Therein lies the im-
portance of this scientific session, which will bring toge-
ther numerous experts in this field of knowledge.
Three crucial and core questions will be addressed at
this session. What else, and how much more, should be
known about the biology of disease before true perso-
nalised medicine can be implemented? Will the imple-
mentation of this type of medicine in a modern context
in which there is a small margin of error and acceptance
of medication-related adverse effects be easy? Can the
costs derived from the incorporation of these medical
novelties be taken on at a time when the sustainability
of the public health system is being questioned?
Nowadays, developing and marketing a drug is
fraught with numerous difficulties, particularly due to
the demands of the health authorities and the population
in terms of drug safety. On the one hand, the patient has
become much less tolerant of side effects of treatments,
and on the other, in recent years numerous medicinal
products have been withdrawn after approval due to
the appearance of undesirable effects that had not been
documented before they were licensed; in this situation,
the objective of fulfilling the requirements of the current
safety regulations is becoming increasingly more com-
plex. One possibility that has been successfully explored
to try to overcome these pitfalls is that the actual pharma-
ceutical companies develop diagnostic tools along with
the drugs. However, the regulatory authorities are not yet
ready to validate a diagnostic test or a biomarker at the
same time as the corresponding drug.
Regarding the costs of personalised medicine—and
even assuming that the inclusion of new diagnostic tests,
technologies and medicinal products may give rise to an
increase in health expenses—the costs and savings in-
volved in more specific, efficacious and safer therapeutic
approaches must be assessed with rigour. Similarly, it is
indispensable to determine who will meet these major
initial costs. ❙
Introduction
“It is indispensable to determine who will meet the initial costs of these new therapies”.
“Personalised medicine, which seemed like science fiction little more than a decade ago, is now a reality”.
59
Pers
ona
lized
Med
icin
e
lectu
res A pathway to Personalized Medicine:
the Vanderbilt experienceDan RodenProfessor of Medicine and Pharmacology, Director Oates Institute for Expe-rimental Therapeutics, Assistant Vice-Chancellor for Personalized Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville
Personalized treatment for mental disorders. What’s in it for me? The time has come Stephen KoslowDirector of BRAINnet Foundation
Individualized cancer therapy: is it within our grasp?Carlos CaldasDirector at Breast Cancer Functional Genomics, Cancer Research UK Cambridge Research Institute, Cambridge
The economics of Personalized Medicine: challenges and opportunitiesPhilip MaDirector in McKinsey & Company’s Silicon Valley, California
61
P rofessor Dan Roden, director of the Oates Ins-
titute for Experimental Therapeutics, kicked
off the conference, beginning by examining
several of the definitions of personalised medicine cu-
rrently in use.
According to the National Cancer Institute, Perso-
nalized Medicine uses information about a person’s ge-
nes, proteins and the environment to prevent, diagnose
and treat diseases. Nature Genetics regards this type of
medicine to be the practice of using genetic susceptibi-
lity or pharmacogenetic evaluation to create individual
preventive care or to offer patient-specific pharmacolo-
gical treatment.
Roden said that he personally prefers a broader-
ranging definition “since personalised medicine is
not only based on genetic information, but is also
closely related to the environment, to environmen-
tal exposure, to epigenetics”. According to Roden,
the more we personalise medicine the easier it will
be, among other things, to diagnose earlier and with
greater precision a larger number of diseases, to as-
certain an individual’s susceptibility to them, to pre-
dict a specific response to different treatments and/
or design more specific drugs to target certain groups
of patients. In the sphere of cardiovascular disease,
these theoretical advantages afforded by personalised
medicine are of paramount importance, particularly
because of the frequency of this type of disease and
its impact on morbidity and mortality and at the so-
cial and healthcare level.
A pathway to Personalized Medicine: the Vanderbilt experienceDan RodenProfessor of Medicine and Pharmacology, Director Oates Institute for Experimental Therapeutics, Assistant Vice-Chancellor for Personalized Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville
In Dan Roden’s opinion, breakthroughs in the
knowledge of the genetic and environmental interac-
tions that determine responses to drugs will enable us
to better select the therapies to be used for individual
patients. There are currently numerous known exam-
ples of variations in genes that help to predict who is
more likely to respond to a drug or who is more likely
to have certain side effects from it.
Biography outline
Dan Roden took his first de-
gree in mathematics at McGill
University of Montreal, Ca-
nada, followed by a degree in
medicine. He went on to pur-
sue an academic career in the
Department of Medicine and
Pharmacology at Vanderbilt
University in 1981, where he started as an assistant professor.
He is now Vice Chancellor of Personalized Medicine. He has
been the director of the Oates Institute for Experimental The-
rapeutics since 2005.
He is a member of the publishing committees of Circulation, Jo-
urnal of Cardiovascular Electrophysiology, The Medical Letter,
Journal of Cardiovascular Pharmacology, American Journal of
Medicine, Pharmacogenetics, Heart Rhythm and Clinical Phar-
macology and Therapeutics.
Dr. Roden received the Clinician Scientist Award of the Ame-
rican Heart Association (1981-1986), the Leon I. Goldberg
Young Investigator Award of the American Society for Clinical
Pharmacology Therapeutics (1992), the Distinguished Scientist
Award of the Heart Rhythm Society (2005) and the Rawls Pal-
mer Award for Progress in Medicine of the American Society
for Clinical Pharmacology and Therapeutics (2008).
Dan Roden
PERSONALIZED MEDICINE A pathway to Personalized Medicine: the Vanderbilt experience | Dan Roden
By way of example, Roden explained that one of
the situations in which the greatest progress has been
made is in the treatment of coronary artery clots, which
are one of the most important causes of morbidity and
mortality in the Western world. In these cases, the most
common procedure involves the insertion of a catheter
and the placing of an endovascular prosthesis combined
with the administration of an antiplatelet agent such as
clopidogrel. These agents, when taken orally, inhibit clot
formation in coronary artery disease, peripheral vas-
cular disease and cerebrovascular disease. The recom-
mended dose of clopidogrel in these clinical situations
is 75 mg, “a regimen that has been established in con-
trolled and double-blind clinical trials in which its effi-
cacy versus placebo has been demonstrated”, according
to Roden. The results of the PCI-CURE study (which
was performed in parallel with the CURE (Clopidogrel
in Unstable Angina to Prevent Recurring Events) trial
demonstrated the short- and long-term advantages of
clopidogrel versus more classic therapies (including as-
pirin) in patients with acute coronary syndrome (ACS)
undergoing percutaneous coronary intervention. As
Roden noted, the PCI-CURE study showed that patients
with ACS who were pre-treated with clopidogrel before
a balloon angioplasty experienced a significant reduc-
tion in ischaemic events and that continuous treatment
with clopidogrel for more than one year (post-angio-
plasty) reduces recurring heart attacks and the index of
mortality caused by cardiovascular diseases.
Roden explained that this trial demonstrated that
treatment with clopidogrel was associated with a 31%
overall reduction in cardiovascular deaths, heart attacks
or myocardial infarctions (including the events that took
place before and after the ACS). At the end of the moni-
toring period (30 days after the procedure), the rate of
myocardial infarctions and deaths from cardiovascular
causes was significantly lower in the clopidogrel group
than in the placebo group. A similar reduction was seen
in the rate of cardiovascular deaths, myocardial infarc-
tions and new hospitalisations. There were no signifi-
cant differences in bleeding between the groups.
Alluding to some of the deficits of the PCI-CU-
RE study as well as of all major clinical trials, Roden
emphasised that “the PCI-CURE did not manage to
identify population subtypes that might benefit more or
less than the mean of patients with the use of this type
of therapeutic regimen”, adding that “although Clopido-
grel has been marketed since the nineties, until not long
ago it was not known that it had a very variable antia-
ggregant effect with broad distribution, unlike aspirin
(which presents clear discrimination between respon-
ders and non-responders)”.
He went on to say that clopidogrel is a thienopyri-
dine that requires hepatic bioactivation of its active
metabolite (R130964) by means of cytochrome 2C19
(CYP2C19). The genetic polymorphisms of the cyto-
chrome isoenzymes and the presence of other drugs
that are metabolised by the same route may affect the
bioavailability of the active metabolite. More specifically,
CYP2C19, which generates 20% of the active metaboli-
te, has a variant that affects 95% of patients and causes a
reduction in the cytochrome’s function. The competiti-
ve inhibition of CYP2C19 by other drugs, such as pro-
ton pump inhibitors, may also reduce clopidogrel’s an-
tiaggregant capabilities. Roden cited research that has
facilitated identification of the CYP2C19 variant and
more recent results that sought to verify the efficacy of
treatment with clopidogrel in patients with alleles that
reduce CYP2C19 function.
Summarising, the speaker stated that “the use of
the antiplatelet drug clopidogrel in patients presenting
“The more we personalised medicine, the easier it will be to diagnose earlier and with greater precision”.
PERSONALIZED MEDICINE
63
A pathway to Personalized Medicine: the Vanderbilt experience | Dan Roden
genetic variants in a gene that regulates the cytochro-
me 2C19 after these patients have had a coronary stent
placed entails a greater risk of cardiovascular adver-
se events, particularly of developing blood clots in the
stents”. The data clearly suggest that the pharmacologi-
cal effect varies according to the CYP2C19 polymor-
phisms, although there is still great uncertainty as to the
clinical risk generated by these variants.
Roden went on to say that a recent meta-analysis
attempted to determine the risks of major adverse car-
diovascular events in patients with different CYP2C19
genotypes who were treated with clopidogrel; some of
these variants resulted in reduced function of the me-
dication. The analysis included data from nine studies
and some 9,685 patients. “In comparison with the pa-
tients that do not carry the reduced function alleles of
the CYP2C19, there was a significant increase in the
risk of cardiovascular death, myocardial infarction or
cerebral effusion in 26.3% of the total study population
that only had one reduced function CYP2C19 allele.
Similarly, there was a significant increase in the risk of
cardiovascular diseases, death, myocardial infarction or
cerebral effusion in patients with two reduced function
CYP2C19 alleles. The authors also discovered that ca-
rriers of either one or two limited function CYP2C19
alleles had a significantly greater risk of stent thrombo-
sis in comparison with non-CYP2C19 carriers”.
Therefore, Roden summarised, “these results indi-
cate that people treated with clopidogrel and carriers
of an altered function CYP2C19 allele present a lower
concentration of the clopidogrel metabolite in plas-
ma, reduced platelet aggregation and a greater rate
of cardiovascular complications and stent thrombo-
sis; hence they do not obtain ideal protection from
ischaemic events if treated with a standard dose of
clopidogrel”.
Interindividual variability in therapeutic responseRoden referred to the example of clopidogrel as another
case of the clinical importance of individual variability
in responses to drug treatment: “This is a problem, and
even more so at a time when the idea that drugs act ca-
priciously and strangely has become even more wides-
pread among the population”.
Regarding individual variability in drug responses,
he indicated that as early as 2001, a study demonstra-
ted one of the most controversial aspects of this varia-
bility in the response of patients to the most common
treatments, which shed light on the poor therapeutic
efficacy of the major drugs used to treat the more pre-
valent diseases. For example, this study showed that the
therapeutic efficacy rate is only 30% for Alzheimer’s di-
sease and does not surpass 25% in oncological diseases;
slightly better efficacy is obtained in the treatment of
other common conditions, such as asthma (60%), de-
pression (62%), rheumatoid arthritis (50%) and diabe-
tes (57%).
Roden explained that currently “patients are de-
manding an early, predictable and preventable appro-
ach to disease”. However, he emphasised that “we are
still unaware of the knowledge we have on interindi-
vidual variability, its association with the environment
and the different responses that we may see to the same
treatment”.
The ultimate goal of pharmacogenetics is to replace
the current system of empirical trial and error for se-
lecting the dose of medications with a patient pharma-
cogenetic profile that will allow us to a priori evaluate
“Patients are demanding an early, predictable and preventable approach to disease. We cannot continue to ignore interindividual variability, we must bring pharmacogenetic data into clinical practice”.
PERSONALIZED MEDICINE A pathway to Personalized Medicine: the Vanderbilt experience | Dan Roden
which agents will achieve the optimal balance between
efficacy and the risk of side effects. “These potential be-
nefits have led to the inclusion of pharmacogenetic data
in clinical research”, Roden noted.
The latest breakthroughs in pharmacogenetics esta-
blish the need to classify individuals according to their
genotype and to relate these genotypes to the action of
and reaction to certain drugs. Clinical variables, diffe-
rences in genetic constitution that affect drug metabo-
lism and the processes of drugs related to therapeutic
target determine an individual’s response in terms of
efficacy and toxicity. “The same medicinal product does
not always have the same effect on all patients becau-
se the genome is different and conditions the speed or
slowness of metabolisation, for example”, said Roden.
He added that “this heterogeneity is reflected in both
toxicity and therapeutic efficacy.
As Roden sees it, the use of genetic tests in the diag-
nosis and treatment of cardiovascular disease will conti-
nue to increase as better studies are conducted and bet-
ter technologies are applied. This process includes, in his
opinion, “approaches towards candidate genes, proces-
ses in which single-nucleotide genes/polymorphisms
are selected based on the suspicion of association, as
well as approaches based on the study of the complete
genome”.
In this regard, Roden shared some of the most sig-
nificant findings to date that have emerged from use
of the complete genome analysis. These findings have
made it possible to identify, among other things, the
common variants associated with the risk of suffering
atrial fibrillation. More specifically, two new signals of
susceptibility to atrial fibrillation were recently identi-
fied in chromosome 4q25, which indicates that “taking
into account the multiple signals of susceptibility in this
chromosome can help us to detect individuals who are
at greater risk of suffering this arrhythmia, thus predic-
ting patients’ response to treatment”.
In a discussion of the different types of genomic
inheritance, Roden reminded the audience that the
relative risk of suffering certain diseases also varies
depending on the frequency of the allelic variant. On
the one hand, he added, there is Mendelian inheritance,
in which the allelic variant is rare, the population that
may be at risk is low, and it is clinically feasible to carry
out genetic tests regardless of whether the disorder is
inherited directly. On the other hand, there are the di-
seases with complex genetic inheritance that depend on
multiple variants in the majority of the population but
which, because of the large number of variants involved,
no diagnostic tests have yet been applied to any major
extent. Between both extremes lie the diseases that com-
bine rare and common variants, in which there is a ma-
jor aggregation effect and in which the percentage of the
population at risk is not known exactly.
In any case, and in view of how quickly genomic
tests are evolving and their cost falling, there is a need to
ascertain how this genetic information can be brought
into regular clinical practice. Roden asked, “Now that we
have a new and promising diagnostic element in terms
of the sequencing process of the human genome, whose
cost, furthermore, has fallen drastically, how can we not
use this information to treat our patients?”
The initial findings of the Human Genome Project
were published in the year 2000, after three years of work
and a cost of $3 million US for one genome (which wor-
ks out to approximately $1 per nucleotide). In 2008, the
cost of analysing the most common 500,000 polymor-
phisms had already fallen to $399 ($0.08 per nucleoti-
de) and was still falling. “This evolution means that the
“Around 2016-2020, and perhaps before that, a single technician, for less than $1,000, will be able to sequence the complete genome of a patient in real time”.
PERSONALIZED MEDICINE
65
A pathway to Personalized Medicine: the Vanderbilt experience | Dan Roden
experts are looking at a timeframe in which by around
2016-2020, and perhaps before that, a single technician,
for less than $1,000, will be able to sequence the comple-
te genome of a patient in real time”, said Roden.
Roden mentioned that genotyping according to
type of genetic variant (Mendelian or complex inhe-
ritance) is starting to become common and affordable
at many research and health-care centres, thus deli-
vering relevant information on susceptibility, proba-
ble response and dose titration for a particular drug.
However, some indispensable changes are called for if
this type of resource is to be leveraged definitively and
on a more widespread basis. Paraphrasing some of the
recent insights of the geneticist Francis Collins, Roden
pointed out that “pharmacogenomics will undoubte-
dly become a fundamental part of medical activity in
the future. The DNA sequence of all people should be
included in everybody’s medical record, thus provi-
ding the information required to facilitate better pres-
cribing”. These developments, he continued, can save
costs, “since outcomes will improve and adverse effects
will be reduced”.
The Vanderbilt experienceIn response to these demands, Vanderbilt University
created the BioVU, a clinical laboratory that has be-
come a worldwide standard for genomic and phar-
macogenomic research. It is a DNA data bank that,
in Roden’s opinion, “is an indispensable resource to
continue improving genetic research and one that will
be very useful for obtaining information that helps in
patient care”. The key to the success of this institution,
he exaplined, “is based on the fact that it combines ad-
vances in genomics and computing progress, all geared
towards carrying out genetic studies capable of deter-
mining possible genetic variations that may increase
the risk of suffering certain diseases or may explain or
predict how a given treatment will work on or affect a
patient”.
This sample bank, established in mid-2007, co-
llects extracts of DNA from blood samples of adult pa-
tients treated at Vanderbilt. BioVU now has more than
105,000 biological samples. One of the most ambitious
projects being carried out by Vanderbilt Electronic Sys-
tems for Pharmacogenomic Assessment aims to evalua-
te whether the variations in patient DNA may predict
their response to certain medications. Genomic infor-
mation is being included in patients’ electronic medical
records to help identify such associations. Roden points
out that this information “could help to optimise the re-
sults of pharmacological treatments and reduce adverse
effects associated with medication, thus facilitating the
development of true personalised medicine”.
Another initiative being carried out at Vanderbilt Uni-
versity consists of genotyping the single-nucleotide po-
lymorphisms (SNPs) of the first 10,000 samples of DNA
accumulated, including SNPs related to common disea-
ses, such as atrial fibrillation, bipolar disorder, Crohn’s di-
sease, prostate cancer, type 1 and 2 diabetes, Alzheimer’s
disease, breast cancer and rheumatoid arthritis.
For Roden, one of the most successful examples in
this area is the eMERGE (Electronic Medical Records
& Genomics) network, a consortium composed of five
institutions (the University of Washington, the Marsh-
field Clinic, the Mayo Clinic, Northwestern University
and Vanderbilt University) for developing, dissemina-
ting and applying research approaches that combine
samples of DNA with patients’ electronic medical re-
cords to carry out genomic studies. Its main objective,
Roden said, is “to evaluate the utility of collections of
DNA samples integrated with electronic medical re-
cords in developing genomic studies”. Each of the cen-
tres in this consortium is in charge of identifying a tar-
get phenotype in about 3,000 subjects, with a complete
genome association study subsequently being carried at
each institution. In this way, complete genome associa-
tion analyses are expected to be obtained in more than
20,000 people who have an electronic medical record.
PERSONALIZED MEDICINE
The next step, Roden said, “is to try to check if the
pharmacogenomic signals established may be replica-
ted in BioVU”. The PREDICT (Pharmacogenomic Re-
source for Enhanced Decisions In Care and Treatment)
programme at Vanderbilt University is the first step in
this preventive genomic medicine strategy. Genotyping
is currently being offered to patients who might recei-
ve drugs whose effects are modulated by known phar-
macogenetic variants (e.g., clopidogrel, warfarin, and
tamoxifen); this information is stored and used when
therapeutic decisions need to be taken.
For example, Roden explained that, thanks to the
PREDICT programme, which started in September
2010, treatment with clopidogrel at the Vanderbilt Hos-
pital has been optimised. All cardiac catheterisation pa-
tients undergo a genetic test to determine whether they
have the genetic variation that modifies the response
to clopidogrel. “The results of this genetic research are
included in their electronic record to help doctors to
choose the most suitable medicinal product and dose
for each patient, thus reducing the risk of future com-
plications, such as cerebral effusion, heart attacks and/
or sudden heart death, and Vanderbilt is the first North
American medical centre to offer this type of personali-
sed support”, he indicated, adding that the genetic infor-
mation that is included in the patient’s medical record
will not only help the doctor to choose the correct drug
treatment, but will also help to improve results, avoid
complications and reduce the cost of medical care.” Ro-
den also stated that when the doctor decides to pres-
cribe clopidogrel to a patient, they receive an electronic
notification warning them of the existence of a genetic
variant recommending modification of the dose or the
use of another alternative drug”.
According to the experience accumulated at this
centre and presented by Roden at the conference, “ha-
ving genetic information has allowed us to offer a thera-
py more tailored to the genetic characteristics of many
patients, thus increasing efficacy and safety”. Thus,, “the
genetic factors of patients are being taken increasingly
more into account to guide and orient drug prescribing
and the dose to be used”. In his opinion, “it is indispen-
sable that the patient’s electronic clinical record include
not only information on medical diagnosis, allergies and
concomitant medications, but also their genomic data”.
“It is indispensable that the patient’s electronic cli-
nical history include not only information on medical
diagnosis, allergies and concomitant medications, but
also their genomic data”.
Dan Roden’s take-home message was that “institu-
tional collaboration is a key element in guaranteeing the
implementation of a personalised medicine program-
me” and promoting the relationship among basic scien-
ce, translational research and clinical practice. ❙
PERSONALIZED MEDICINE
67
T he next speaker, Dr. Stephen Koslow, direc-
tor of the BRAINnet Foundation, began his
presentation by explaining that personalised
medicine is a health care model that emphasises the
need to make medical decisions based on the charac-
teristics of each individual patient and his or her illness.
Such tailored medical care requires the use of genetic
and other types of information to guide the physician
toward providing the best prevention and treatment for
a given disorder.
This way of understanding medicine, according to
Koslow, “is of particular interest to patients, consumers
and clinicians”. In his opinion, “There are many reasons
that justify the need to impose this type of approach,
and its impact is particularly critical in areas such as the
development of diagnostic resources, the drug regula-
tion system, medication dispensing systems and even
the discovery and marketing of new drugs by the phar-
maceutical industry”.
Koslow pointed out that, in the case of mental ill-
ness, “the need to offer personalised medicine is parti-
cularly urgent, since the prevalence of such disorders
is increasing at an alarming rate, we rely on subjective
diagnostic methods and treatment is based on a trial-
and-error model”. Data from the U.S. National Institute
of Mental Health in 2008 confirm the high prevalence
of diseases such as major depression (14.8%), social
phobia (15%), generalised anxiety disorder (6.8%), pa-
nic disorder (6%) or bipolar disorder (5.7%) in the adult
population. Overall, for a population of more than 300
Personalized treatment for mental disorders. What’s in it for me? The time has comeStephen KoslowDirector of BRAINnet Foundation
million North Americans, it has been calculated that
greater than 6% have some type of psychiatric disorder.
This problem is compounded by the current diffi-
culty associated with making a correct, thorough diag-
nosis of many of these psychiatric diseases. Despite
efforts to periodically renew and update the main diag-
nostic tools for this sphere of medicine, particularly the
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
(DSM), which is the diagnostic and statistical reference
for mental disorders, and the International Classification
of Diseases (ICD), there are still major deficits. In the
first edition of the DSM published in 1952 when diag-
Reseña biográfica
Stephen H. Koslow, an in-
novative senior scientist and
science administrator, grantor
and educator is credited with
developing the neuroscience
program at the National Insti-
tute of Mental Health (NIMH),
National Institutes of Health,
USA. Currently he is the United States Director of the BRAIN-
net Foundation, an open source brain database on clinical and
normal studies using standardized methods of brain function.
He is an active member in a number of scientific societies and
a fellow of the American Association for the Advancement of
Science and Life Fellow of the American College of Neuropsy-
chopharmacology.
Recognized for his accomplishments, Koslow has received
numerous awards, serves on the editorial board of various neu-
roscience journals and consults a number of private organiza-
tions, businesses and foreign governments.
Stephen Koslow
PERSONALIZED MEDICINE Personalized treatment for mental disorders. What’s in it for me? | Stephen Koslow
nostics were fundamentally driven by psychodynamics,
it was assumed that we “are all a little ill”, and Valium was
the gold standard therapy for many illnesses. Successive
editions of this manual changed the way mental disor-
ders were classified and diagnosed in the light of new
knowledge. As a result, psychiatrists have taken a more
medical approach since the 1980s, and this trend conti-
nues in the newest edition of the DSM-V. For Koslow,
“The DSM system involves many practical problems
and is still very theoretical, unadapted to all the disea-
ses we treat in regular clinical practice. In this manual,
patients are grouped by symptoms, but not by cerebral
function, and there is a lot of heterogeneity in the diffe-
rent categories established”.
Difficulties to overcomeCurrently, there are various problems in the diagnosis
of mental diseases. One problem is that groups of disea-
ses are subjectively defined according to their signs and
symptoms, but these definitions do not take primary as-
pects of behaviour or cerebral function into account. In
addition, there is major heterogeneity in the categories
established by the DSM/ICD. There is also a growing
trend in the objectification and over-specification of
new disorders, resulting in an increasing number of
conditions termed “NOS”, not otherwise specified. The
end product, according to our speaker, is “an increase
in the difficulty in obtaining diagnoses related to ge-
nes, particular cerebral circuits or basic behavioural
mechanisms”. Moreover, Koslow continued, “This is all
compounded by another common characteristic in the
sphere of psychiatric diseases, namely the high presence
of comorbidities in patients”; hence, it is relatively com-
mon for a patient to present with a second associated
mental disorder or end up developing one over time.
Not only does this render it difficult to make a correct
diagnosis, but it also hampers the initiation of optimal
treatment. This trend is commonly seen in the case of
bipolar disorder, a disease that is often accompanied by
other mental disorders of interest.
Although psychiatrists are, theoretically, the health
professionals that most commonly deal with mental ill-
ness, the increasing prevalence of these disorders and
changes in the health care system in general (e.g., impro-
ved training of GPs and better referral systems) channel
the greater burden of mental health care towards pri-
mary care offices. Thus, the data presented by Koslow
demonstrate how the number of cases seen by family
doctors has multiplied in a decade. Specifically, between
1990 and 1992, 31.5% of mental diseases (mainly mild
conditions) were treated by general medicine services,
and 19.9% were seen in the psychiatry services. In con-
trast, between 2001 and 2003, almost 50% of cases were
seen by family medicine, although the number of pa-
tients referred to psychiatry also increased by 25.8%.
As Koslow pointed out, this reality raises some con-
troversies, particularly when a diagnosis is not simple
or when standard treatment fails. Taking the example
of major depression, “We know that a precise diagnosis
of a specific type of major depressive disorder requires
a lot of time, time that family doctors do not usually
have; for this same reason, these doctors frequently use
DSM classifications to reach the most plausible diag-
nosis, which sometimes renders it impossible to iden-
tify a mental disease properly”. Similarly, he added, “In
everyday clinical practice, these doctors may have do-
ubts in some cases as to how long they should prolong
treatment, what dose to give”.
Despite breakthroughs made in the development
and marketing of increasingly more efficacious and
safer drugs, there are still obstacles to providing opti-
mal therapy that may explain the high failure rate in the
“Despite progress, there is still a high rate of treatment failure in the treatment of mental diseases”.
PERSONALIZED MEDICINE
69
Personalized treatment for mental disorders. What’s in it for me? | Stephen Koslow
treatment of mental diseases. “Not only are there diag-
nostic deficits (lack of accuracy, regular presence of co-
morbidities),” Koslow said, “but neither are the effects of
the treatments known well (ideal dose, duration, drug
interactions), and there are other environmental factors
with a major influence on therapeutic effect (complian-
ce, adherence)”.
Contributions of Personalised MedicineIn this context, ersonalised medicine is the paradigm for
putting an end to many of the outstanding challenges in
the management of mental diseases. “Having a good un-
derstanding of the genomics and achieving a phenotypi-
cal definition of mental diseases could help to prescribe
suitable treatment, predict the risk or onset of a disorder,
predict response to treatment, increase remission and
healing rates and even define the aetiology of many of
these disorders better”, Koslow said. What is more, he
stressed, “A better knowledge of the genomic regulation
of mental pathological processes provides more exact
diagnoses and more appropriate treatments (guaran-
teeing higher success rates), and will help to predict, in
advance, the risk of suffering a disorder and foresee how
a given treatment will act on a patient, which has impor-
tant health-care and socioeconomic consequences”.
According to some of the studies presented at this
meeting by Koslow, there is no doubt that genes play
a crucial role in the onset, development and compli-
cations of many mental diseases. “Genes undoubtedly
perform essential functions in our body structure and
metabolism, but also have a clear impact on our beha-
viour”, he said. In fact, there are scientific studies that
have demonstrated how genes significantly influence
the risk of developing certain mental disorders. It is es-
timated that genetic inheritance plays an essential role
in the development of major depression (37%), schizo-
phrenia (46%) and bipolar disorder (40%).
However, Koslow noted, “Specific risk genes (with
a sufficient degree of specificity and sensitivity) have
yet to be identified, and this is one of the outstanding
challenges that are really difficult to overcome in view
of the genetic complexity of these mental disorders and
the absence of objective tests”.
In any case, he stressed, “While genes are important
in the development of psychiatric diseases, we must not
forget that on many occasions several genes may be di-
rectly involved in the appearance of one of these disor-
ders; hence, targeting one of them would not give us the
answer, the key to success”.
In this regard, complete genome association studies
have made it possible to identify specific points of va-
riation in human DNA with regard to underlying di-
seases or drug effects. The usual diagnostic complexity
that characterises mental disorders, together with the
frequent presence of comorbidities, makes it difficult to
obtain good results with this type of study in the realm
of psychiatric illness. In these cases, the recommenda-
tion is to “measure gene expression in specific cerebral
cores in which cerebral function is regulated, assuming
the fact that this type of disease tends to involve several
genes and epigenetic factors are also important”.
Significant progress has been made in catering to
many of these demands and overcoming these difficul-
ties with the identification of endophenotypes. These
intermediate phenotypes are objective and hereditary
traits that reflect the genetic risk of polygenic disorders
at a more biologically manageable level versus clinical
phenotypes. It has been theorised that endophenotypic
disease models will help clarify the diagnostic classifica-
tion and aetiological understanding of complex cerebral
disorders.
“Personalised medicine could put an end to many of the outstanding challenges in the treatment of mental diseases”.
PERSONALIZED MEDICINE Personalized treatment for mental disorders. What’s in it for me? | Stephen Koslow
As Koslow advised, “The definition of phenotypes
should follow a series of methodological criteria: we
have to be objective, exact and reliable; we have to carry
it out in a broad number of patients; we need to obtain
direct evidence of gene expression in the brain for each
individual; and we must have the possibility, thanks to
the definition of this phenotype, of making a useful pre-
diction of the response to treatment”.
A unique and different organ The brain is a peculiar, unique and enormously complex
organ. It is estimated that the adult human brain has
more than 100 billion neurons and trillions of synap-
ses. It has a volume of 1.5 litres, weighs approximately
one and a half kilograms and produces approximately
10 watts of energy. Moreover, “every human brain has a
map of the body, a map of the outside world and a map
of our experiences is also saved; hence, any small pa-
thological alteration in the brain can affect many areas
of our life”, Koslow said. This also allows us to study the
brain from very different angles, looking at it on both an
intracellular and an extracellular level and examining
both neuronal signalling and groups of neurons.
Despite the intrinsic difficulties involved in the
study of this peculiar organ, there is still room for
improvement in our understanding of its workings.
Much progress could be made by making some basic
changes to the design of studies. Koslow explained the
problems: “The studies that have evaluated the genetic
component of mental diseases are too small in terms
of sample size (involving one or two centres), using
unique protocols and individual methods, using sub-
jective evaluation tools and offering only information
about some indirect biological parameters (blood, uri-
ne, genes); furthermore, data tend to be limited to the
private realm and are not shared”. He proposed that
the following types of studies be carried out: “large-
scale multicentre trials, with standardised protocols
and methods, using objective assessments, direct mea-
surements of cerebral function (cerebral biomarkers)
and leveraging, sharing and integrating the informa-
tion offered by the available databases”.
With this new paradigm, the main objective will be
to define the phenotypes of mental disorders using the
different “-omics”, or areas of study (i.e., genomics, pro-
teomics and metabolomics). Similarly, additional efforts
are necessary to create standard, objective diagnoses, to
identify objective clinical signs and symptoms, to achie-
ve harmonised and objective data and to establish stan-
dardised and direct cerebral markers.
Important progress has been made in this latter
area, particularly because imaging technologies, such
as magnetic resonance imaging (MRI), functional MRI
and imaging with diffusion tensor, are being constantly
improved upon and are becoming increasingly cheaper.
Neurophysiology, with its evoked potentials and electro-
encephalograms, and neuropsychology, with its recent
progress in the study of emotional and social cognition,
are also contributing important findings to the field.
Integration of the neurosciencesBRAINnet, the foundation managed by Koslow, pro-
vides a human brain database using standardised
methods. Within it, the Mayflower Action Group,
composed of an important expert group, defends the
instigation of the following five cornerstones for the
consolidation of personalised medicine in mental ill-
ness: 1) integration (studying the brain as a system
and discouraging isolated work); 2) standardisation
(collecting and storing data in a standard fashion); 3)
representation of real populations (including patients
“Diagnostic complexity of mental disorders and the presence of comorbilities make it difficutl to obtain good results”.
PERSONALIZED MEDICINE
71
Personalized treatment for mental disorders. What’s in it for me? | Stephen Koslow
that accurately reflect the reality of everyday clinical
practice); 4) attention to real demands (extracting in-
formation from the studies that may be applicable and
useful in clinical practice and responding to patient
needs); and 5) utilisation of the databases (using and
sharing the stored information). The fact is, as the ex-
pert asserted, “we already have personalised solutions
for many mental disorders; the problem is that they are
not shared, they have not been integrated with other
contributions, and this is limiting their use”.
The BRAINnet database was created to seek out an-
swers to these demands. The database collects data using
highly standardised methods. At the beginning of 2010,
this database already had more than 200 collaborators
from all over the world and data from more than 10,000
people. Moreover, the Foundation tries to address the
challenge of integration, providing scientists with open
and transparent access to this database on the human
brain and facilitating the integration of data by means
of neuroinformatics. Its core mission is to encourage
the world’s scientific community to share ideas on the
human brain and its disorders.
The progress that has been made in integrating neu-
roscience and psychiatry includes some major land-
marks achieved in recent years. The most outstanding
initiatives include the Strategic Plan of the National
Institute of Mental Health (NIMH) and the Internatio-
nal Study to Predict Optimized Treatment (iSPOT), a
global initiative to optimise the treatment of depression
and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD).
The Strategic Plan of the NIMH aims to explore the
Research Domain Criteria (RDoC), which enable the
development of new ways of classifying mental disor-
ders on the basis of observable behavioural dimensions
and neurobiological measures. Furthermore, the RDoC
seek to identify essential components of multiple disor-
ders, develop valid measures of these components to use
them in clinical basic research, determine the complete
range of variation from normal to abnormal and finally,
integrate genetic, neurobiological, behavioural, environ-
mental and experimental components. In total, accor-
ding to the director of BRAINnet, “the RDoC principles
do not purport to compete with the classic categories of
classification of mental diseases, but rather be an inde-
pendent form of making progress in the research into
mental disorders”.
Koslow described the International Study to Predict
Optimized Treatment, an international, multi-centre,
prospective and randomised study that enrolled its first
patient in December 2008. The goal of the study is to
evaluate the clinical and biological predictors of thera-
peutic response in a broad sample of patients affected by
major depression or ADHD. In addition, the study aims
to evaluate the genomics, cerebral function and struc-
ture (using magnetic resonance and electroencepha-
logram), event-related potentials and autonomous sti-
mulation. The standardised methodology includes the
analysis of cognition using a battery of tests, the appli-
cation of psychological tests and personal and clinical
history taking.
But what else can be done to successfully implement
personalised medicine in neuroscience and psychiatry?
In the opinion of a panel of experts headed by Koslow,
“interconnectivity should be established with electronic
health histories, including genetic information, since
this will make it possible to prescribe the most suitable
treatment quickly; to promote this, clinical decision-
making systems (computerised analytical models to
interpret personal data and offer appropriate and indi-
vidualised recommendations) need to be implemented”.
Also, he added, “clear reimbursement criteria should
be established, and financial models optimised, which
include alternatives such as payment by results rather
than for the clinical service rendered”.
Improvement may largely come from making chan-
ges in the design of clinical trials. As Koslow advised,
“functional brain measurements should be included,
real patients enrolled (including those with comorbi-
PERSONALIZED MEDICINE
dities), objective standard protocols and methods used,
databases shared, more than one therapy administered
when study design has to be replicated, statistical analy-
sis plans included, with reporting on sensitivity and spe-
cificity measurements”.
The patients, in Koslow’s opinion, “will stand to gain
the most from this change”. The creation of a biological
profile that includes genes and quantitative measure-
ments of gene-mediated behaviours could “prevent the
development of many mental diseases, make more exact
diagnoses, select more efficacious treatments, measure
response to treatments, predict the appearance of ad-
verse effects and measure the remission/healing of di-
seases”.
As the editor of Molecular Psychiatry stated in
2004, “Enormous progress has been made in basic re-
search into mental diseases, but now the challenge lies
in translating these findings to health care, to permit a
better preventive approach, more successful and refi-
ned treatments and, in a nutshell, help to improve the
population’s health”.
Koslow concluded, “The future has undoubtedly
arrived; now is the time to initiate change, since we have
the knowledge and the infrastructure we need to create
personalised medicine”. Moreover, he stated, “the cost of
the introduction of this new form of medicine will fall
over time, as the available information increases”. ❙
“The creation of a biological profile could prevent the development of many mental diseases, select more efficacious treatments, predict the appearance of adverse effects and measure the healing of diseases”.
PERSONALIZED MEDICINE
73
D r. Carlos Caldas, director of functional
genomics for breast cancer, began his
presentation by explaining that, despi-
te major improvements in the prevention, diagnosis,
treatment and monitoring of neoplasms in the past
two decades, current therapies for oncological disea-
ses are generally very aggressive and should be opti-
mised to increase efficacy and reduce toxicity. New,
more individualised approaches to addressing these
diseases are needed.
Tumour cells present peculiar properties that distin-
guish them from healthy cells; for example, they have
an outstanding capacity to resist apoptosis or cell death,
show self-sufficiency for growth signalling and are in-
sensitive to the anti-growth signals. They possess sus-
tained angiogenesis; they invade tissues, creating metas-
tases, and they have a practically unlimited replicative
potential. As Caldas noted, “Cancer is the result of a ge-
nome that is inside another genome, causing an easily
standardisable phenotype”.
A genetic disease The genetic burden of cancer is undoubted. Multiple
experimental and clinical studies confirm the close
link between genetic inheritance and the subsequent
risk of certain types of tumours. It is evident that
each person carries a greater or smaller predisposi-
tion towards developing cancer, based on his or her
genetic polymorphisms and combinations thereof;
furthermore, continuous advances in the knowledge
of cancer’s molecular mechanisms have provided fur-
ther awareness of the genes whose functional altera-
tions are associated with increased cancer risk. At the
same time, drugs designed to neutralise these genes
are reducing cancer’s incidence rates.
Individualized cancer therapy: is it within our grasp?Carlos CaldasDirector at Breast Cancer Functional Genomics, Cancer Research UK Cambridge Research Institute, Cambridge
Reseña biográfica
Carlos Caldas holds the chair
of Clinical Oncology at the Uni-
versity of Cambridge, where
he leads the Cancer Genomics
Program of the Hutchison
Research Centre/Medical Re-
search Council. He is an hono-
rary consultant in oncology at
Addenbrooke’s Hospital and director of the Functional Geno-
mics for Breast Cancer, Cambridge, Research Institute - Cancer
Research of the United Kingdom.
He graduated from the Lisbon Medical School and trained as a
resident and clinical oncologist at the UT Southwestern Medical
School of Dallas, John Hopkins Hospital and the University of
Baltimore (United States). In 1996 he relocated to Cambridge,
where he led a research group that worked on genetic altera-
tions of breast and stomach cancer. He is a member of the Ame-
rican College of Physicians, the Royal College of Physicians, the
Academy of the Medical Sciences, the Clinical and Translational
Investigation Committee of Cancer Research UK, the Advisory
Committee of Leukaemia Research and IPATIMUP, and chair-
man of the Executive Committee of the International Gastric
Cancer Linkage Consortium.
Dr. Caldas has published in leading biomedical journals, inclu-
ding the New England Journal of Medicine, Nature Genetics,
Cell, Cancer Research, Proceedings of the National Academy
of Sciences of the USA, Nature Medicine, Journal of Clinical
Oncology and Oncogene.
Carlos Caldas
PERSONALIZED MEDICINE Individualized cancer therapy: is it within our grasp? | Carlos Caldas
“Now we have suitable knowledge and technical re-
sources for the early detection of people with a high risk
of suffering hereditary cancer and for initiating effica-
cious medical treatment”, Caldas explained. “This also
lays the foundations for the development of personalised
medicine, which makes it possible to give the patient the
most suitable treatment according to genetic profile, im-
proving therapeutic efficacy and reducing side effects”.
The presence of a tumour is not the result of the
appearance of a cataclysmic event; rather, it is the pro-
duct of the accumulation of several mutations. “Tu-
mours are clones driven by mutations”, Caldas stated.
While there may be a certain clonic heterogeneity (par-
ticularly under the tension of treatment), all carcinoge-
nic cells share a common ontogeny.
In Caldas’ opinion, “The most important discovery
in cancer in the last 25 years is the confirmation that
the process of malignant transformation is managed by
mutations in DNA”. Therefore, mutations are the origin
of the carcinogenic process and are the objective of the
most promising approaches for personalised oncologi-
cal medicine. Similarly, mutations constitute biomar-
kers that may help detect, diagnose and predict different
responses to treatment.
At present, we assume not only that cancer is a ge-
netic disease characterised by the presence of mutated
genes but also that it is relatively easy to determine, in
each individual, what these altered genes are: “The only
thing to be done is to compare the DNA of the cancer
with the DNA of a normal somatic cell, and this may be
identified for all mutations”, said Caldas.
From the moment the structure of human DNA was
discovered 50 years ago, and since the invention of se-
quencing, there has been “an extraordinary, Copernican
change in the technologies used to sequence DNA”, Cal-
das said. “The new technology available makes it possi-
ble to sequence the human genome in a few hours. The-
se resources are fast, cost-effective, simple, efficacious
and practical, rendering it possible to sequence 3,500
million couplets ten times in 4-5 days”, he added.
These new technologies, which facilitate the sequen-
cing of DNA and RNA, allow us to identify all of the
possible somatic variants that drive the development of
a cancer. Similarly, they make it possible to resolve the
classic doubt about the number of tumours caused by
infectious agents (because all the non-human sequen-
ces present in DNA can be identified), recognise specific
mutations and discover microdeletions.
In conclusion, Caldas explained, “It is a technology
that makes it possible to resequence the whole genome
of normal and carcinogenic cells, have information on
the number of copies, detect all the clusters of chromo-
somes, quantify the transcription of the RNA, know the
protein-RNA and protein-DNA interactions as well as
the interactions between nucleic acid and drugs”.
The cost of this type of technology, moreover, de-
creases greatly as time passes. While $2.7 million was
invested to sequence the first human genome in the year
2000, many cancer genomes can now be sequenced for
less than $10,000. Furthermore, an extrapolation of these
data suggests that by the year 2020, the cost of sequen-
cing the genome will be less than $0.04 per nucleotide.
“Now we can detect a high risk of suffering a hereditary cancer early in each person”.
“Genetic mutations are the source of cancer and the treatment of mutated genes constitutes the objective of the most promising approach for personalised oncological medicine”.
PERSONALIZED MEDICINE
75
Individualized cancer therapy: is it within our grasp? | Carlos Caldas
In 2007, some fifty experts from around the world
met in Toronto at the first meeting of the Internatio-
nal Cancer Genomics Consortium (ICGC), one of
whose challenges was to sequence 500 samples from
each of 50 types of tumours in the coming 5 years.
“They will be the first detailed maps of cancer, achie-
ving a hitherto unimagined level of information and
precision”, said Caldas. In fact, articles have already
been published on the advances in the DNA sequen-
cing of some of those tumours, such as the acute mye-
loid leukaemia genome.
The ICGC was born as an international platform for
collaboration, coordination and scientific-technological
support in the sphere of medical and genomic cancer
research. This international R&D platform, started at
the end of 2008, is growing and already features the co-
llaboration of major leading cancer genome research
institutions. The ICGC expects to generate a compre-
hensive catalogue of all of the genome alterations of
tumours with high clinical and social impacts. For this
purpose, the ICGC has aimed to develop and apply
latest-generation mass sequencing and bioinformatic
analysis algorithm technology. Major breakthroughs
in diagnostic and therapeutic tools as well as strategies
representing a qualitative leap in the fight against can-
cer are expected from this ambitious project. Applied to
the 50 most common types of cancer, a comprehensive
analysis of the cancer genome is equivalent to 25,000
Human Genome–type projects in terms of the total vo-
lume of DNA to be analysed.
Caldas cited a study published in October 2009 in
Nature, and in which he participated, that demonstra-
ted that the cancer genome (more specifically, the geno-
me of a lobular breast tumour) evolved in response to
treatment. As tumours progress, they acquire new gene-
tic mutations that allow them to continue to grow and
spread. The authors of this work proposed the sequen-
cing of the primary tumours before therapy and before
they become invasive. This sequencing “should facilitate
the detection of genetic candidates to understand the
events that trigger the initial cancer”, explained the au-
thors. “If only the samples of more aggressive tumours
are studied, where there are numerous mutations, a
much larger number of samples would be needed to
understand the information”.
The study used latest-generation sequencing techni-
ques to plot a graph of the genetic mutations that occur
in breast cancer positive for oestrogen receptors, which
account for 15% of all breast tumours.
The biomarker solution“The sequencing of tumour mutations offers us the
possibility of having genomic biomarkers, which have a
major impact on screening, diagnosis and prognosis, as
well as at the predictive level, in the monitoring of disea-
se and/or response to therapy, and in pharmacokinetic
study”, said Caldas.
The European Agency for the Evaluation of Medici-
nal Products (EMA) defines a biomarker as a “measura-
ble characteristic of the DNA or RNA that constitutes
an indicator of normal, pathological biological proces-
ses and/or response to treatments or other interven-
tions”. In recent years, the use of biomarkers has spread
to all levels: the preclinical and initial clinical develop-
ment phases (to predict the response to new drugs and
their toxicity); population screening and early disease
diagnosis (complementing existing clinical criteria and
diagnostic methods, or proposing new ones where there
are none); and the detection of genetic variants of sus-
ceptibility to different diseases (in the context of genetic
“The treatment of cancer should be based on the adaptation of each therapy to the molecular characteristics of each type of tumour”.
PERSONALIZED MEDICINE Individualized cancer therapy: is it within our grasp? | Carlos Caldas
counselling and as guidelines for prevention and moni-
toring measures).
What is certain is that the number of biomarkers with
potential clinical value is growing every year, and quite a
few of them have already been approved by regulatory
agencies or are in advanced stages of research. Their con-
tribution is decisive in driving the diagnosis and selection
of the most suitable treatment for each patient.
New, effective treatments targeting specific altered
molecular targets in different tumours must be develo-
ped, and predictive tools are needed to help determine
which patients and tumours will benefit from a certain
treatment and which will not.
As an example, the speaker noted recent advances in
breast cancer management. “When a woman has been
diagnosed with breast cancer and it has been removed,
the main doubt is whether she has been definitively cu-
red or if, on the other hand, she will eventually metasta-
size. On the basis of this reality, our mission as doctors is
to respond to these doubts; thus, on the basis of the stu-
dy of the primary tumour, our challenge is to establish a
more optimal stratification of the risk than we do now”,
he explained. Additionally, in his opinion, the fact is that
“we are sure that in the primary tumour, there is already
predetermination of future evolution, or in other words,
there is more or less probability of it remitting after the
treatment indicated or it will generate metastasis”.
One decade ago, the drug Glivec (imatinib) revolu-
tionised chronic myeloid leukaemia treatment. It was
the first brand-name drug with a specific molecular
target in the recent history of oncology, and it enabled
patients to switch from interferon to a much more
comfortable and effective therapy. Mean survival went
from approximately 18 months to between 5 and 10
years. In the 10 years since Glivec appeared, and as the
new studies have confirmed, other agents have already
been developed that could overcome the limitations of
this drug (dasatinib and nilotinib, a new generation of
drugs that inhibit BCR-ABL, one of the signalling pa-
thways that are altered in this type of blood cancer).
The number of drugs targeting specific molecular
targets in cancer is growing and becoming consolida-
ted over time. The concept of personalised medicine
based on biomarkers and targeted therapy has been a
reality for years in oncology, “at least for some of the
most prevalent tumours”, Caldas said. A few examples
include the marker/drug HER2/trastuzumab (breast
and stomach cancer), EGFR/gefitinib-erlotinib (lung
cancer), CYP2D6/tamoxifen (breast cancer) and
KRAS/cetuximab-panitumumab (colorectal cancer).
Some well-known and widely used markers, such
as HER2, are particularly useful, as their overexpres-
sion has both prognostic (in the evolution of breast
cancer) and predictive (an indicator of the response to
trastuzumab) value. With regard to trastuzumab, Cal-
das did not hesitate to assert that “the introduction of
this monoclonal antibody in clinical practice was one
of the most significant advances that has occurred in
the last decade in the treatment of breast cancer”. Fur-
thermore, he indicated, “if we take into account that
12%-15% of the women with this type of tumour have
amplification and overexpression of HER2, and that
thanks to this drug the prognosis of these patients has
changed drastically (the risk of relapse is halved)”.
The clinical development of the tyrosine kinase in-
hibitors, headed by gefitinib, is no less important. Ge-
fitinib is a targeted therapy drug that was used initially
to treat locally advanced or metastasised non-micro-
cytic lung cancer after the failure of platinum and
taxane-based chemotherapy. This drug has recently
been found to be particularly useful in patients with
active mutations of the epidermal growth factor recep-
tor (EGFR); “Hence”, Caldas noted, “it makes no sense
to say that it is a gold standard for patients with non-
microcytic lung carcinoma, but rather that it should be
used in cases in which the presence of certain molecu-
lar alterations that make this type of treatment more
efficacious are detected”.
PERSONALIZED MEDICINE
77
Individualized cancer therapy: is it within our grasp? | Carlos Caldas
Additionally, the fact is that the treatment of cancer
in the near future will be based, as proposed at this
forum, “on the adaptation of each therapy to the mole-
cular characteristics of each type of tumour, taking its
heterogeneity into account”, Caldas stated. Important
correlations have been established between quinomic
alterations (one quinome unites all the protein kinases
of a genome) and the responses to some drugs.
All these findings, in Caldas’s opinion, “must lead
us to make a radical change in the way we practice on-
cology and even in the way we design and carry out
clinical trials in cancer”. The idea is to conduct more
precise tests that consider the molecular subtypes of
each condition, as well as individual genetic variability.
As Caldas recommended, “Future clinical trials
should be more elaborate and take into account the
different biomarkers identified—predictive, prognos-
tic, and those that provide guidance in the broad he-
terogeneity that characterises cancer—committing to
multimodal biomarkers. We must think about clinical
trials in which every patient receives the treatment
best adapted to the molecular characteristics of their
tumour; furthermore, a greater effort must be made to
monitor the patients enrolled and to evaluate disease
progression”.
Recently, Carlos Caldas, Stephen Friend, Jean-Char-
les Soria and Atul Butte met in Amsterdam, where they
developed a new concept: personalised oncological me-
dicine 2.0. This innovative concept involves the desire to
commit to a new form of investigation in cancer and of
treating patients; the objective, as Caldas summarised
in closing his presentation, “is to develop an open inno-
vation space where doctors, patients and scientists can
design cancer maps together (veritable oncological car-
tography) capable of driving better screening, diagnosis,
treatment and control of this disease”. ❙
“Future clinical trials should take into account multimodel biomarkers”.
79
P ersonalised medicine delivers enormous po-
tential added value for the patient and the
health system. Even so, the adoption of this
approach is taking longer than expected, given the
scientific or clinical evidence supporting it. One of the
factors slowing its adoption is the economic incentives
for investors. This was the topic of this session’s last con-
ference, presented by Dr. Philip Ma, director of McKin-
sey & Company.
As this expert explained, recent progress in the diag-
nosis and treatment of diseases is characterised by a very
high cost, comparatively speaking, regarding the classic
resources. This high cost gives rise to difficult questions
that must nevertheless be resolved, particularly rela-
ted to the cost-effectiveness of certain research, tests or
treatments. Questions pertaining to the equity and finan-
cial sustainability of the health system were also addres-
sed. As Ma acknowledges, “This technological progress
that is promoting the development of personalised medi-
cine is very costly and requires potent funding”.
Microeconomics in Personalised MedicineFor Ma, solid economic data endorse the need for a
more specific and individualised type of medicine, par-
ticularly when we consider the relatively scant efficacy
of current treatments and their frequent, costly, and so-
metimes serious side effects.
In figures from the United States, treatment side
effects cost an estimated $45 to $135 billion dollars a
year. What is most worrying, Ma said, “is that up to 20-
35% of these undesirable effects are avoidable”. The cost
of treating diseases ($292 billion in 2008) is also signifi-
cant; however, approximately half of the therapies used
were not effective. Furthermore, Ma stated that “70% of
health decisions taken by doctors are backed by diag-
nostic tests, despite the fact that hospital expenditure in
diagnosis is scant”.
Health investors and managers are still wary of in-
corporating personalised medicine, and doctors are ta-
king too long to embrace new and validated tests with
proven efficacy. Is this why “health agents are preventing
the development and adoption of personalised health
care?” the speaker asked.
Currently, many barriers interfere with the incorpo-
ration and generalisation of truly personalised medici-
ne. The promising outlook for this approach is offset, in
many cases, by substantial obstacles.
The economics of Personalized Medicine: challenges and opportunitiesPhilip MaDirector in McKinsey & Company’s Silicon Valley, California
Biography outline
Philip Ma is Director of the Si-
licon Valley office of McKinsey
& Company and head of medi-
cal practice for the West Coast.
He took his degree at Har-
vard University, has a master’s
degree in economics from the
University of Oxford and took
his PhD in Biology at the Massachusetts Institute of Technology
(United States), where he pursued his scientific career before
joining McKinsey.
Philip Ma
PERSONALIZED MEDICINE The economics of Personalized Medicine: challenges and opportunities | Philip Ma
For example, although knowledge about basic disea-
se biology is increasing, understanding of these disor-
ders’ molecular and scientific bases remains insufficient.
Furthermore, despite the growing evidence of the bene-
fits provided by certain biomarkers, a single biomarker
lacks sufficient specificity and sensitivity to facilitate
disease diagnosis and, moreover, investors and mana-
gers do not always support the use of new diagnostic
tests, due to their high cost. Personalised medicine also
presents the advantage of equipment and technologies
(new sequencing platforms) that facilitate, at increa-
singly lower costs, the development of multimodal
and multivariable tests, although this requires training
professionals and hiring experts in the use of these te-
chnologies. Along the same lines, new diagnostic tests
are being approved very slowly (often due to a lack of
professional training). Summarising, Ma acknowledged
that “although we managed to knock down all the scien-
tific barriers that hamper the development of persona-
lised medicine, at the operating level there are still other
obstacles to be overcome, particularly with regard to the
economic incentives”.
Outlook of the agents involvedTo more precisely define these problems, the McKin-
sey consultancy practice recently performed a study on
the microeconomic aspects of personalised medicine.
Approximately 100 personalised medicine reference
agents from different areas met: 25 representatives from
the pharmaceutical industry, 20 investors and regula-
tors, 20 academics and approximately 15 diagnostic in-
dustry representatives, 10 analysts and several investors.
After broadly reviewing the literature and analysing the
microeconomic aspects, the panel of experts discussed
the findings.
As a result, a global profile emerged for the outlook
of the different agents involved in the development and
application of personalised medicine; moreover, a series
of incentives was identified which, in the opinion of the-
se agents, could encourage them to support this medical
approach.
From the investors’ standpoint, the main evidence
that can be drawn from the McKinsey study is that they
generally approach personalised medicine with a cer-
tain scepticism because they regard any diagnostic te-
chnology that does not have a significant clinical impact
as too complex and unjustifiably expensive. However,
some analysts and investors recognise that personali-
sed medicine may also result in a marked reduction in
health costs, which might make certain products more
attractive to clients.
Similarly, investors are interested in personalised
medicine because they realise that it can offer certain
opportunities for improvement, and they want to be at
the forefront and wish to create a brand image. The lack
of information on subjective clinical efficacy and the real
costs of this type of medicine are seen as surmountable,
although they require an investment in training and edu-
cating professionals. In the case of the United States, one
peculiar problem is the longitudinal accounting conduc-
ted by insurers because they usually offer health care ser-
vices to a given individual for a limited period of time.
“Although we managed to knock down all the scientific barriers that hamper the personalised medicine, there are still other obstacles to be overcome, such as economic incentives”.
“Are health agents preventing the development and adoption of personalised health care?”
PERSONALIZED MEDICINE
81
The economics of Personalized Medicine: challenges and opportunities | Philip Ma
Moreover, health service providers complain about
a significant lack of education pertaining to persona-
lised medicine, particularly the use of new diagnostic
tests and technologies. There is also a substantial va-
riability in their interest in these breakthroughs in the
different specialities; the investors perceived oncology
as the speciality in which personalised medicine has the
most advantages, the best progress and the greatest ac-
ceptance by specialists. Moreover, according to Ma, phy-
sicians acknowledge that “the practice of medicine is a
constant challenge, and now the introduction of these
novelties complicates this even further”.
One particularly controversial area for doctors
is reimbursement, particularly in the United States,
Japan and some European Union countries, where
health service providers are bound by a system of
reimbursement that is closely related to the imple-
mentation of certain procedures and activities. In
this context, the adoption of personalised medicine,
based largely on the use of tests that avoid many in-
efficacious or dispensable procedures, would signifi-
cantly reduce the volume of procedures carried out
and, therefore, the economic incentives for health
suppliers. Thus, depending on the situation, persona-
lised medicine tests (such as Oncotype DX, a diag-
nostic test for breast cancer that improves screening
for chemotherapy candidates, and therefore reduce
the expenses incurred by these patients) could signi-
fy loss of earnings for these doctors, although other
tests could have the opposite effect (for example, a
test that can triple the identification rate of patients
at risk for colon cancer).
Exploring this idea further, Ma explained that “not
all the diagnostic tests currently marketed or in advan-
ced phases of clinical development are cost-effective
for investors”. As an example, he cited tests that iden-
tify the overexpression of HER2 in women with breast
cancer, thereby facilitating the selection of a drug such
as trastuzumab (which is particularly efficacious in this
population), which is funded by the authorities of most
of the world’s health systems. On the other hand, the
cost-benefit relationship is less satisfactory for tests that
detect variations in the BRCA1 gene that predict a grea-
ter risk of suffering breast cancer because investigators
have identified hundreds of such mutations in this gene.
For the diagnostic industry, personalised medicine
constitutes an area of major interest and appeal. The
most obvious example is in the molecular diagnosis in-
dustry, which in recent years has witnessed exponential
growth. Molecular diagnosis has become a lucrative and
appealing market compared with the typical diagnostic
methods, particularly for their potential for introducing
high-cost products ($100 to $3,000 per test versus $20
to 50 for a classic diagnostic test) and for their major
profit margins. In recent years, companies such as Ce-
lera, Genomic Health or Monogram Biosciences have
emerged and flourished by developing truly innovative
molecular diagnostic tests.
However, as Ma pointed out, “the molecular diagno-
sis business is not devoid of risks, as a result of the sur-
plus research costs, the long time taken in the process
of developing and marketing of products, problems in
funding these tests and in covering costs, the fact that
doctors are slow in adopting these resources, etc.”.
Currently, there are two major types of innovative
personalised medicine tests that fit into two different
business models. The first is companion diagnostics, ba-
sed on the collaboration between a diagnostic company
and a pharmaceutical company to develop a specific
diagnostic test for a therapeutic target and a treatment.
Companies such as Roche, Genzyme, Dako and Gen-
“Investors are interested in this personalised medicine because they want to be at the forefront and wish to create a brand image”.
PERSONALIZED MEDICINE The economics of Personalized Medicine: challenges and opportunities | Philip Ma
Probe have applied this development model, which
features a low capital/risk ratio for the diagnostic com-
pany (most of the risk is taken on by the pharmaceuti-
cal manufacturer) and an equally reduced cost of return
on investment. Greater investment, risk and possible
profits for the diagnostic company are involved in the
stand-alone diagnostics model, in which a single com-
pany commits to the lone development of a diagnostic
test, also covering the pharmaceutical aspects. This mo-
del applies to companies such as Hologic, Agendia and
XDx.
Moreover, the pharmaceutical industry is showing
a growing interest in personalised medicine. Five or
ten years ago, few companies in this sector were in-
vesting in research into biomarkers; now, practically
all of them have broad and ambitious programmes for
identifying and developing biological markers. One of
the greatest expectations for these companies, as the
speaker indicated, “was based on the possibility of ha-
ving these resources to reduce the costs derived from
the implementation of clinical trials, facilitating the
identification and selection of the target population
and, therefore, reducing sample sizes and development
time”. However, Ma acknowledged that “this promi-
se has not been fully fulfilled, particularly due to the
difficulty imposed by the existing legislation and re-
gulations”. In any case, greater variability exists in the
investment levels of these pharmaceutical companies,
although many of them see the potential for focal or
niche opportunities.
Basically, two types of scenarios can be distinguis-
hed: 1) Personalised medicine as a necessity, i.e., for the
development of new treatments that would be not be
viable without such a resource, and 2) Personalised me-
dicine as an option, i.e., to save costs in new drug deve-
lopment of new drugs or share risks.
The role of the regulatory authorities is also essen-
tial in determining the future of personalised medicine.
Advances in pharmacogenetics and pharmacogeno-
mics are substantially changing the processes involved
in approving, evaluating and monitoring of drugs and
diagnostic resources; hence, strict regulation in this set-
ting is needed. The European Agency for the Evaluation
of Medicinal Products (EMA), the top European organi-
sation regulating the approval and use of drugs, accepts
the new reality brought by progress in pharmacogenetic
and pharmacogenomic research; the US Food and Drug
Administration (FDA) is following suit, promoting the
development of biomarkers and creating new standards
and channels for drug approval.
Overall, said Ma, “The complexity of many of the
diagnostic tests being investigated (particularly those
that affect multiple genes) makes life very difficult for
the regulator, since it is very difficult to validate results,
guarantee and demonstrate reproducibility and therefo-
re decide whether or not to authorise them”. He added
that “the regulator recognises the enormous potential of
personalised medicine to promote important savings
for health systems, both by reducing the amount of mo-
ney lost in inefficacious pharmaceutical products and
reducing the adverse effects of medicinal products”.
Outside the United States, the regulatory authorities
have been faster to take an economic approach to the
new diagnostic tests by including HEOR (health econo-
mics and outcomes research) and HTA (hierarchical task
analysis) analyses in their evaluations.
In general, the regulatory authorities are seen as
reacting suitably to this changing reality. Agencies are
multiplying their work by generating guidelines and
documents to help companies commit to more perso-
“The complexity of many of the diagnostic tests renders approval difficult, since it proves very complicated to validate results and guarantee and demonstrate their reproducibility”.
PERSONALIZED MEDICINE
83
The economics of Personalized Medicine: challenges and opportunities | Philip Ma
nalised medicine. They are also working to validate new
biomarkers in a joint effort with the industry and the
investigators who analyse and approve the biomarkers’
statuses with regard to drug response. Similarly, attempts
are being made to define the level of evidence required
to licence new drugs that have proven their efficacy and
safety in fewer, but more specifically defined, patients.
Given these circumstances, Ma identified the main
health policy priorities necessary to create and increase
the use of personalised medicine. According to the study
coordinated by McKinsey & Company, “a clear process
of approval should be designed for this type of diagnos-
tic resource (either developed under the pharmaceutical
and diagnostic industry partnership model or the stand-
alone model); the current system of reimbursement must
be changed, so that the value delivered is measured in
terms of clinical outcomes (not activities and procedures)
and the system provides transparency and creates value;
suitable coverage is needed to reward the investment in
innovation and incentives for health providers must be
adapted to the clinical outcomes obtained”.
Pending questionsDespite the enthusiasm and expectations personalised
medicine has generated, and the daily accumulation of
innovations, a great many unresolved doubts remain.
According to Ma, “In the next 5 to 10 years, changes
will be called for in three essential areas if personalised
medicine is to be implemented once and for all and to
be successful: 1) significant changes must be made to
each one of the agents involved; 2) more technological
breakthroughs must be introduced; and 3) scientific
progress must continue to be made in the knowledge
and understanding of diseases”.
In terms of market structure, for example, the inter-
ests of the investors and the health service providers are
often unintegrated. In such cases, the potential evolution
will lie in the design of strategies geared towards achie-
ving a better alignment between the interests of both
groups. Regarding policy, current regulations should be
changed to focus on promoting more targeted health
care services and facilitate the investors’ management
and distribution of risk.
Regarding technological breakthroughs, Ma envi-
sions an evolution from tests of low-medium complexi-
ty to more sophisticated and comprehensive ones and
expects an important improvement in the usefulness
and applications of molecular imaging techniques.
Regarding scientific progress, the previous focus has
been on oncology; however, the short- to medium-term
should bring new evidence in other medical areas. For
Ma, improvements will focus mainly on efficacy, safety,
risk prediction and early diagnosis.
As take-home messages, Ma underscored some
questions raised by the different agents involved in de-
veloping, applying and funding personalised medicine.
The pharmaceutical industry wishes to know the right
level of investment to be made in personalised medici-
ne and whether there are other new opportunities for
obtaining value in this field (beyond the currently ac-
cepted pharmaceutical models). Moreover, diagnostic
technology companies wonder what part of the value
chain they should invest in, what technologies and pla-
tforms will eventually prevail and what new skills will
be needed to spread new business models. Investors
wonder whether personalised medicine is a priority
area in health care and which business and technology
models they should invest in. Finally, investors want to
know whether personalised medicine could help them
to stand out from their competitors by offering their
clients added value and how to distinguish between the
“Molecular diagnosis has become a lucrative and appealing market compared with the typical diagnostic”.
diagnostic tests that reduce costs and those that will ge-
nerate new expenses.
Finally, Ma concluded, “It is evident that this type of
medicine will eventually prevail, but time will be needed
to be able to estimate its benefits and immediate chan-
ges are required in health policies to guarantee its suc-
cessful implementation”. ❙
“It is evident that this type of medicine will eventually prevail, but time will be needed to be able to estimate its benefits”.
85
Pers
ona
lized
Med
icin
edis
cuss
ion
Moderator: Juan Carlos López
Round table: Dan Roden, Stephen Koslow, Carlos Caldas and Philip Ma
87
Juan Carlos López: In your opi-
nion, what’s the main change nee-
ded to make Personalized Medicine
a clinical reality?
Dan Roden: It’s complicated for a
single change to be the catalyst and
transformer of the current scena-
rio. Making Personalized Medici-
ne a reality requires many changes
across a wide range of areas. Having
said that, I believe that coming up
with a sensible economic model
would be especially important.
Stephen Koslow: From my point
of view, the main goal should be to
conduct clinical trials as objectively
as possible, which would also be ex-
tremely useful.
Carlos Caldas: The key could be
to improve disease stratification, as
well as to conduct clinical trials di-
fferently. Using all the information
that each and every patient could
provide during our daily practice
would allow us to draw useful con-
clusions and learn from them.
Philip Ma: It’s important for the
regulatory agencies to keep imple-
menting changes and promoting
the incentives to the pharmaceutical
industry. The key is to balance the
interests of all the parties involved
and then keep advancing in the de-
velopment of new technologies, as
well as the generation of scientific
knowledge. Anyhow, if I had to cho-
ose a single element as the deciding
factor to change the medical prac-
tice model, I would say that at the
moment the most essential measure
would be to develop a suitable re-
imbursement model, as this would
provide a great boost. Otherwise,
the steps forward will still be limi-
ted, and scepticism will remain.
Carlos Caldas: The ideal scenario
would be to be able to repeat and
surpass the success of medicines
such as Herceptin, a great advance-
ment in cancer treatment, in other
areas of medicine.
Question: Don’t you think that
the money devoted to this kind of
high-end research (whose clinical
application is limited to a redu-
ced number of people in the short
term) could be more beneficial for
society, in particular developing
countries, if used to deal with more
prevalent diseases that are relati-
vely easy to fight? In other words,
how would you justify, from an
ethical perspective, the investment
in research fields whose current
application is very limited?
Dan Roden: The choice of a particu-
lar research field is personal, regar-
dless of whether you are a paedia-
trician or a cardiologist. Obviously,
diseases such as malaria or cholera
are very important, but devoting all
our resources to fight them is not
possible. Currently, we are using
highly ineffective medicines, and
both the mechanisms and resources
available can help us to use them
optimally to treat actual diseases
and actual people, such as people
Discussion
Juan Carlos López, editor of Nature Medicine, modarated the discussion.
PERSONALIZED MEDICINE Discussion
who live in Spain, other countries of
the EU or the US. Using the money
to fight a particular disease would
certainly be a mistake. Therefore,
establishing the priorities and fi-
nancing them accordingly is crucial.
Towards the end of the last cen-
tury, universities even had a speci-
fic department for the treatment of
syphilis, but they changed as the di-
sease became less and less frequent.
The same should happen now with
similar diseases. We need to adapt to
the current needs and demands.
Stephen Koslow: In general, I agree
with Mr Roden. It’s a personal choi-
ce, and taking these kinds of measu-
res is complicated. Normally, society
itself takes care of this challenge and
decides where the money available
for medical research should go. The
problem with developing countries
is that they are poor, and their infras-
tructures are very modest. However,
it is also true that the arrival of new
technologies or medicines to the-
se countries represents a huge step
forward. For instance, it’s strange to
see how in India most people can-
not access the services of the main
hospitals, but at the same time, they
do have cell phones. Therefore, they
have access to clinical treatment
thanks to telecommunication tech-
nologies. Nothing is black or white.
The key is to determine how to use
the technology available and other
sources of money to help society as
a whole.
Question: Working with gene ex-
pression analysis, micro-array
analysis or any other kind of full-
gene analysis has some disadvan-
tages, in particular when it comes
to publishing in certain scientific
journals, as many reviewers are
not familiar with these kinds of
techniques. This reduces the po-
tential audience exposed to these
studies and makes funding even
harder. What can be done to over-
come this issue?
Juan Carlos López: In medical
terms and, specifically, when it co-
mes to the development of new
diagnostics and medicines, there is
currently a great mismatch between
what’s published in journals and
what’s really important to translate
to a clinical environment. As a re-
sult of a personal study I conducted
some years ago, we concluded that
the most important papers from a
given field used to be published in
journals that were too specialized.
There is no doubt that in many ca-
ses the priorities of scientific jour-
nals do not match the priorities for
achieving better health care. Indeed,
if you want to develop a new bio-
marker, diagnostic test or treatment,
I recommend you don’t wait for a
scientific journal to publish your
results; you should keep on working
on it regardless of whether your stu-
dy eventually gets published. I’d like
to point out, however, that there are
a large number of scientific journals,
so any interesting and well-written
paper will eventually find its way
into prestigious publications. We,
as editors and reviewers of these
journals, can make a mistake, but I
don’t think that’s either the norm or
a factor limiting the development of
new therapies or diagnostics. Until
now, at least, there has been a clear
dissociation between the interests
All the speakers during the debate moderated by Juan Carlos López.
PERSONALIZED MEDICINE
89
Discussion
and priorities of the journals and
the development of new medicines.
In the future, the priorities for the
discovery of new medicines or new
diagnostic tests may line up with the
needs and interests of the leading
publications on an international
scale, but for the time being, we are
working in a different universe.
Question: If we are eventually able
to have all the information in the
genome on our computers, where
could this huge amount of data be
stored? Also, should all this infor-
mation be included in the clinical
history of the patient? Don’t you
think other healthcare providers
could use this information abusi-
vely for a different purpose? Could
these problems be avoided some-
how?
Dan Roden: It is true that these
advancements have raised a great
concern over aspects related to pa-
tient privacy. In our project, a great
amount of time is being devoted
to studying and solving the poten-
tial ethical dilemmas. Although the
advantages of having easy access to
the genome of a person are obvious,
we should be very careful about
the use of this private information.
Many experts suggest that genetic
information should be sequenced
at birth and then stored, not in
the clinical history but separately
in a safer place. This way, relevant
information relating to clinically
useful aspects would be accessible
only as needed. What’s obvious is
that genetic tests are becoming less
and less expensive, which will make
conducting them more feasible and
frequent. The full genome can be se-
quenced for about 300 USD. For this
reason, I believe we should develop
a technology that allows us to acqui-
re the information and then store it
at a non-easily accessible place until
it’s really necessary. This will be a
reality in 10-20 years.
Stephen Koslow: Clearly, in geno-
mics, there are important legal and
ethical issues to deal with, but I don’t
see the apocalypse coming. I don’t
think we are opening Pandora’s box.
Insurance companies, for example,
have been using risk assessment
for years now: as high blood sugar
levels increase the risk of cardiovas-
cular diseases, insurance companies
take this information into account
when conducting their assessments.
We must keep in mind that most
genetic variants identified to date
don’t signal the presence of a disea-
se with a 100 percent certainty. They
just indicate the probability that a
given condition appears. Those who
pay prefer a deterministic view of
health, but this kind of molecular
classification does not lead to that.
Therefore, what’s important is for
this information to have a certain
clinical actionability, that is, the pos-
sibility for specific clinical action to
be taken based on the information
provided (which can predict risk to
a certain degree), to compensate for
the increased risk.
Question: Do you think that Per-
sonalized Medicine can be deve-
loped within the current legal fra-
mework? Don’t you think there are
still too many legal loopholes?
Carlos Caldas: In the UK, for exam-
ple, the government has been re-
Dr. Koslow, Dr. Roden, Dr. López and Dr. Caldas during Philip Ma’s conference.
PERSONALIZED MEDICINE Discussion
Dr. Roden, Dr. Koslow, Dr. Caldas and Dr. Ma during the discussion.
quired to take action because some
controversies persist, especially
when it comes to the development
of clinical trials. Some people argue
that European studies help phar-
maceutical laboratories more than
they help researchers. In addition,
we should take into account that in
both Europe and the US, the prin-
ciple of autonomy applies, by virtue
of which a person with the capacity
and competence to make a decision
has a right to make decisions about
himself and his body. Informed con-
sent also applies in both places. This
states that any person participating
in a study must independently and
autonomously give his consent to
take part in the research. In brief,
respect of our autonomy to decide
about ourselves is guaranteed by
suitable resources.
Dan Roden: A trade-off needs to
be found between the demands of
the society and the interpretation
by people with no scientific back-
ground, also taking into account
the opinion of scientists who, in
many cases, are familiar only with
their scientific environment and
stand far away from reality. Some-
times, we find situations or laws
nobody is happy with, because they
exist as a result of specific reasons.
In the US, we have the additional
problem of insurance companies
and the current existence of some
laws that have made people’s lives
much harder.
Carlos Caldas: An interesting op-
tion is to be able to access certain
clinical data anonymously. An
example of this can be found in
Scotland. Since smoking was ban-
ned in public places, the number
of people hospitalized for serious
coronary episodes and heart failu-
re has dropped dramatically. These
data, obtained anonymously, have
made it possible to confirm that
the implementation of a new law is
bringing positive consequences for
public health.
Question: What aspects are clients
most interested in when they make
decisions toward a more Persona-
lized Medicine?
Philip Ma: They are especially inter-
ested in legal aspects and, above all,
in reimbursement.
Question: Do you think that law-
makers should be reactive or pro-
active as far as Personalized Me-
dicine is concerned?
Dan Roden: What we want to avoid
is the creation of regulations based
on erroneous or poorly founded
perceptions. This would pose a great
risk. Some lawmakers are not fami-
liar with the subject or are not aware
of all the implications inherent in
this biomedical field. Lawmakers
should legislate on issues based on
PERSONALIZED MEDICINE
91
Discussion
All the participants were pleased with this conference and its discussion.
whether they create problems for
society, not based on potential re-
percussions. Doing the latter would
tie the hands of many people whose
findings could be very beneficial to
society. Lawmakers should act res-
ponsibly. From my point of view, at
the moment, there is no problem in
this area.
Philip Ma: In my opinion, from a
legislative point of view, a couple of
things could be done because some
uncertainties remain in the research
field and legislation could help cla-
rify many of them. To do that, we
need a clear and well-thought-out
regulation to reduce the uncertain-
ty when it comes to privacy, which
would help us advance further and
faster.
Stephen Koslow: In the US, there
is some concern about the impact
of the legislation on Personalized
Medicine, and it’s still not clear whe-
ther regulatory restrictions will be
applied for the development of this
field. Personalized Medicine is ba-
sed on a broad field of knowledge,
so we need legislation that can be
better adapted to this reality. That
way, we could be proactive and in-
terchange data.
Carlos Caldas: Many times, we rush
into hasty regulations. We are now
suffering the damage caused by
the European Directive for clinical
trials, which has had a negative im-
pact on the research conducted by
universities, non-profit centres, etc.
Question: How should we deal with
education and permanent training
needs to broaden medical knowled-
ge and adapt to the innovations im-
posed by Personalized Medicine?
Carlos Caldas: This is a very impor-
tant topic that is also very interes-
ting for the general population. Ba-
sic concepts, such as absolute risk
or relative risk, are not properly ex-
plained to the people, and this leads
to controversial situations.
Dan Roden: At our programme of
Personalized Medicine, we are in-
terested in training our doctors and
healthcare providers in aspects of
basic education, including basic cal-
culus and arithmetic. Currently, the
US is going through a revision of
university studies, a change that will
be particularly dramatic in the field
of medicine. We don’t want doctors
knowing a little bit of everything but
a lot about a little bit. Obviously, we
are facing a challenge in this area.
Multidisciplinary work is basic and
essential, as well as training the diffe-
rent healthcare professionals on es-
sential concepts. We must strive for
multidisciplinary training.
Juan Carlos López: What message
would you like to give to close this
session?
Dan Roden: Currently, we have a
lot of information about individual
variability and genomic therapy.
Personalized Medicine will allow us
to overcome past difficulties. Now,
we have to translate these advance-
ments and knowledge to the realm
of clinical practice. Also, we should
not forget the importance of clinical
results as well as of assessing them
correctly.
Stephen Koslow: Personalized Me-
dicine is currently essential because
it makes knowledge of the biology
of diseases easier to acquire. This
knowledge is very important, as it
PERSONALIZED MEDICINE
allows us to look into the cause of
diseases and to advance in their
treatment. There’s no doubt that we
will be able to understand diseases
much more thoroughly and that we
won’t have to depend solely on pres-
cription books.
Carlos Caldas: Personalized Me-
dicine has been a breakthrough in
the treatment of cancer. In the case
of breast cancer, current knowled-
ge about polymorphisms must be
taken into account. We should keep
in mind that “breast cancer” is an
umbrella where a wide range of can-
cer types are included, each of which
should be approached differently and
with a specific therapy.
Philip Ma: Financial incentives are
key to guarantee the implementa-
tion of Personalized Medicine. The
solution in this area is to reach an
agreement among all the parties
involved and to get them to invest
for future success within a parti-
cular subfield. It will take us some
time to figure out an answer to all
these issues, but partial advance-
ments will help us to eventually be
successful. ❙
En los últimos años la investigación científica y médica ha avanzado en dos ramas de la ciencia –en la medicina molecular y en las tecnologías genómicas–, dando origen a una disciplina relativamente nueva: la medicina personalizada. La medicina personalizada aspira a desarrollar tratamientos selectivos para las enfermedades humanas basándose en el ba-gaje genético de cada paciente. Llevada al extremo, la aspiración de la medicina personali-zada es ser capaz de predecir no sólo qué enfermedad se va a padecer, sino también qué medicamento será más eficaz en cada paciente en función de sus características genéticas. Los mayores avances se han visto en el área del cáncer.
Pero ¿en qué fase estamos y cuánto podemos esperar actualmente de estos tratamien-tos? Otro aspecto vinculado a la medicina personalizada que merece una especial mención es el económico. La elaboración de fármacos es costosa. ¿Existen los incentivos necesa-rios para que las compañías farmacéuticas y biotecnológicas inviertan? ¿Se compensará este coste con el ahorro asociado a poder determinar anticipadamente si el paciente va a responder al tratamiento?
In recent years, scientific and medical research has advanced in two branches of science –mo-lecular medicine and genomics technologies–, leading to a relatively new discipline: personalized medicine. Personalized medicine aims to develop targeted treatments for human diseases based on the genetic background of each patient. Taken to the extreme, the aspiration of personalized medicine is to be able to predict not only risks for diseases, but also what drugs will be more effec-tive in each patient depending on their genetic background. Cancer research has seen the greatest developments in this area.
But at what stage are we at this moment and what can we currently expect from those treatments? Another relevant aspect related to personalized medicine is its economic dimension. Drug develop-ment is costly. Are there any incentives for pharmaceutical and biotech companies to invest in this technology? Is there any cost savings associated with the fact of predicting the patient’s response to the treatment in advance?
MEdicina PErsonalizada: la nuEva Era dE la MEdicina