Metastatic hormone sensitive PCa – new data

Dr. C. Ghysel, MD, Urologist, FEBU Urologisch Centrum Noord West-Vlaanderen

Confidential – Internal use onlyEM-14490

Evidence network Jan 2019

ADT alone

AA+P+ADT DOCE+ADT

LATITUDE1

STAMPEDE2

(Arm G vs A)

CHAARTED4

GETUG-AFU155

STAMPEDE (Arm C vs A)6

STAMPEDE3 (Arm C vs G)

Radiotherapy+ADT

STAMPEDE7

(Arm H vs A)

Confidential – Internal use onlyEM-14490

Evidence network After ASCO 2019

NSAA+ADT

ENZAMET9

APA+ADT

TITAN10

ENZA+ADT ARCHES8

ADT alone

AA+P+ADT DOCE+ADT

LATITUDE1

STAMPEDE2

(Arm G vs A)

CHAARTED4

GETUG-AFU155

STAMPEDE (Arm C vs A)6

STAMPEDE3

(Arm C vs G)

Radiotherapy+ ADT

STAMPEDE7

(Arm H vs A)

Confidential – Internal use only 5

Study Design

1. Gravis G, et al. Lancet Oncol 2013; 14(2): 149–158; 2. Sweeney C J et al. N Engl J Med. 2015;373(8):737–46; 3. http://www.stampedetrial.org; 4. Fizazi K, et al. N Engl J Med. 2017 Jul 27;377(4):352-360 (protocol); 5. NCT02677896; 6. NCT02446405; 7. https://www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=365575, Accessed 23-May-2019; 8. NCT02489318

*bicalutamide, nilutamide, or flutamide

Product Docetaxel AAP+ADT ENZA+ADTStudy GETUG-151 CHAARTED2 STAMPEDE (Arm C)3 LATITUDE4 STAMPEDE (arm G)3 ARCHES5 ENZAMET6,7

Type Open Label Open Label Open Label Double blind Open Label Double blind Open label1ary endpoints OS OS OS rPFS and OS OS rPFS OS

2ary endpoints

Clinical PFS Biochemical

PFS

PSA < 0.2 ng/ml at 6 mo. and 12 mo

Time to CRPC Time to clinical

progression

FFS Cost effectiveness

QoL Toxicity

SRE Biochemical Failure

PFS Lymph node progression

Distant metastases Treatment for progression

Disease specific survival Non-PC death

Metabolic effects

Time to initiation of chemotherapy

Time to next SRE Time to pain progression

Time to subsequent therapy for PC Time to PSA progression

FFS Cost effectiveness

QoL Toxicity

SRE Biochemical Failure

PFS Lymph node progression

Distant metastases Treatment for progression

Disease specific survival

Non-PC death Metabolic effects

OS Time to first SSE

Time to CRPC Time to QoL deterioration

(FACT-P) Time to

deterioration in urinary

symptoms Time to next

antineoplastic tx Time to PSA

prog’n PSA undetectable

rate Obj Response

Rate Time to pain

prog’n

PSA PFS Clinical PFS

Adverse events HRQoL (EORTC

QLQ-C30, EORTC QLQ-PR25, EQ-5D-5L) Healthcare

resource cost-effectiveness

(ICER)

Treatment arm DOCE+ADT DOCE+ADT DOCE + ADT AAP + ADT AAP + ADT Enzalutamide +

ADTEnzalutamide + ADT ± DOCE

Control arm ADT ADT ADT Placebo + ADT ADT Placebo + ADT NSAA* + ADT ± DOCE

Enrollment number 385 790 1776 (arm C) 1199 1917 (arm G) 1150 1125

Presented trials show the actual available phase 3 data for mHSPC systemic treatment. These are no head-to-head trials, so no comparative conclusions can be drawn

Confidential – Internal use only 6

Product Docetaxel AAP+ADT ENZA+ADT

StudyGETUG-151,2 CHAARTED3 STAMPEDE

(Arm C) M1 pts4

LATITUDE5,6 STAMPEDE (arm G) M1 pts7,12 ARCHES8 ENZAMET9

Median follow-up 83.9 months 53.7 months 43 months 51.8 months 40 months 14.4 months 34 months

Primary endpoint

OS: -HR -(95% CI) -P-value -Benefit , mo -Active arm vs control arm, mo

0.88 (0.68-1.1)

0.3 13.5

(62.1 vs 48.6)

0.72 (0.59–0.89)

0.0017 10.4

(57.6 vs 47.2)

0.76 (0.62-0.92)

0.005 15

(60 vs 45)

0.66 (0.56-0.78)

<0.0001 16.8

(53.3 vs 36.5)

0.61 (0.49-0.75)

NA NA NA

-

0.67 (0.52-0.86)

0.002 ?

(NR vs NR)

OS – HV - HR - (95% CI) - P-value

0.78 (0.56-1.09)

0.1

0.63 (0.50 – 0.79)

<0.001

-0.62

(0.52-0.74) <0.0001

0.60 (0.46-0.78)

<0.001

-0.80

(0.59-1.07) -

OS – LV - HR - (95% CI) - P-value

1.02 (0.67-1.55)

0.9

1.04 (0.70 – 1.55)

0.86

-0.72

(0.47−1.10) 0.1242

0.64 (0.42-0.97)

0.034

-0.43

(0.26-0.72) -

rPFS: -HR -(95% CI) -P-value -Benefit , mo -Active arm vs control arm, mo

- - -

0.47 (0.39-0.55)

< 0.001 18.2

(33.0 vs 14.8)-

0.39 (0.30, 0.50)

<0.0001 ?

(NR vs 19.4)

-

Efficacy results – primary endpoints

#OS data reported as immature and not statistically significant

Presented trials show the actual available phase 3 data for mHSPC systemic treatment. These are no head-to-head trials, so no comparative conclusions can be drawn

Dr. Christophe GhyselUrologisch Centrum Noord West-Vlaanderen

Raadpleging

1. Man (69j) met net gediagnosticeerd prostaatcarcinoom.

2. Man (72j) met LUTS voor uitslag PSA (540ng/ml).

3. Man (71j) met verspringende pijnklachten bij progressief prostaatcarcinoom.

Raadpleging

Patiënt, 69 jaar, na radicale prostatectomie

02/2017 : Radicale prostatectomie voor een pT2c, gleasonscore 3+3=6

Geen adjuvante (radio)therapie

PSA : 1x/6 maand

Patiënt, 69 jaar, na radicale prostatectomie

psa van 0,044 naar 0,090 : verdubbeling ???

ZEEEEEEEEEEER lage waardes

Geen kans op metastasering

Patiënten Schrik Aanjager

Patiënt, 69 jaar, na radicale prostatectomie

psa van 0,044 naar 0,090 : verdubbeling ???

Evt adjuvante (radio)therapie bij PSA > 0,3

Afh van stijgsnelheid

Afh graag van uitgebreidheid en agressiviteit primaire tumor

Er is geen correlatie tussen plasklachten en prostaatkanker.

2. Man (72 jaar) met plasklachten en een PSA van 540 ng/ml

Histologisch bewijs door biopten : Gleason-score

Botscan voor metastasen

CT thorax-abdomen of evt MRI voor andere meta’s

Recent : PSMA PET-scan (momenteel bij recidief)

PSA 540…

Stadium

Gelokaliseerd

Lokaal gevorderd

Uitgezaaid Gemetastaseerd

Stadium : TNM

T : Tumor Tumor en prostaat

N : Nodes Klieren in klein bekken

M : Metastasis Andere organen

Stadium : TNM

T : Tumor Tumor en prostaat

N : Nodes Klieren in klein bekken

M : Metastasis Andere organen

Primair gemetastaseerd prostaatcarcinoom

“de novo” gemetastaseerd metastasen bij initiële diagnose primaire tumor niet behandeld

mHSPC metastatic hormone sensitive prostate cancer

PSA 540…

Primair gemetastaseerd prostaatcarcinoom: vroeger

mHSPC

metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer

Start ADT

ADT of Androgeen Deprivatie Therapie

Charles Huggins

Nobelprijs Geneeskunde 1966

De groei van prostaatkankercellen is afhankelijk van testosterone

ADT (of “hormonale behandeling”) stopt de productie van testosterone of blokkeert de werking ervan

Al meer dan halve eeuw de standaardbehandeling voor gemetastaseerd prostaatcarcinoom

ADT of Androgeen Deprivatie Therapie

Chirurgische castratie

LHRH agonist Zoladex, Decapeptyl, Depo-eligard,…

LHRH antagonist Firmagon

x

x

ADT of Androgeen Deprivatie Therapie

Chirurgische castratie

LHRH agonist Zoladex, Decapeptyl, Depo-eligard,…

LHRH antagonist Firmagon

(androgeen receptor blokkers)

x

ADT of Androgeen Deprivatie Therapie

Start ADT

Erectiele dysfunctie en verlies libido Meer vet, minder spier

Osteoporose

Warmte opwellingen

Insuline resistentie en veranderd lipidenprofiel

Stemmingsstoornissen …

26 j

63 j

ADT of Androgeen Deprivatie Therapie

Start ADT

Onco revalidatieprogramma

63 j

26 j

70 j

Primair gemetastaseerd prostaatcarcinoom: vroeger

mHSPC

metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer mCRPC

metastatic Castrate Resistant Prostate Cancer

Start ADT

mHSPC

metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer mCRPC

metastatic Castrate Resistant Prostate Cancer

Start ADT

Chemo

Chemotherapie

• docetaxel (Taxotere) en cabazitaxel (Jevtana)

– taxanen, gewonnen uit taxusboom

– verstoren de aanmaak van microtubuli waardoor de celdeling niet meer goed loopt

– meestal driewekelijks infuus (meestal 6 keer)

– nevenwerkingen: • neutropenie, anemie, trombocytopenie • nausea en vomitus • neuropathie • capillair leksyndroom: oedeem, hypotensie

mHSPC

metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer mCRPC

metastatic Castrate Resistant Prostate Cancer

overlijden

Start ADT

Chemo

Vanaf 2010 : nieuwe behandelingen voor mCRPC

x

cabazitaxel (Jevtana)

abiraterone (Zytiga)

enzalutamide (Xtandi)

abiraterone (Zytiga)radium 223 (Xofigo)

enzalutamide (Xtandi)

mHSPC

metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer mCRPC

metastatic Castrate Resistant Prostate Cancer overlijden

Start ADT

Chemo

mPC metastatic Prostate Cancer

x

M : Metastasis Andere organen

mCRPC

metastatic Castrate Resistant Prostate Cancer

Progressief tijdens hormonale behandeling

mHSPC

metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer

Kanker is nog gevoelig aan hormonale behandeling

Vanaf 2015: nieuwe behandelingen voor mHSPC

cabazitaxel (Jevtana)

abiraterone (Zytiga)

enzalutamide (Xtandi)

abiraterone (Zytiga)radium 223 (Xofigo)

enzalutamide (Xtandi)

x

docetaxel (Taxotere)

abiraterone (Zytiga)

CHAARTED STAMPEDE

LATITUDE STAMPEDE

mHSPC : abiraterone upfront

2017 : LATITUDE

• aanbevolen dosis is 1000 mg (2 tabletten van 500 mg)

• minimum twee uur na en één uur voor een maaltijd

• met een lage dosis (5mg) prednison of prednisolon (“cortisol replacement”)

• Nauwgezette opvolging van patiënten (tweewekelijks in eerste drie maanden)

abiraterone (Zytiga) : praktisch

Gemetastaseerd prostaatcarcinoom

Start hormonale therapie

Met 2e generatie hormonale therapie : sterk verlengde overleving !!!

Zytiga (abiraterone), Xtandi (enzalutamide)

Zowel bij hormoongevoelige als hormoon-ongevoelige prostaatcarcinomen

Goede levenskwaliteit

Gemetastaseerd prostaatcarcinoom

2 jaar na opstart : PSA is ondetecteerbaar !!!!

Nieuwe klachten, nieuwe beeldvorming

PSA zegt niet alles…

Botscan

PSMA-scan

Gemetastaseerd prostaatcarcinoom

Bisfofonaten remmen de turnover:

Zometa° (IV Zoledronaat)

Xgeva° (SC denosumab)

Xofigo (Radium 223)

radio-nucleotide dat bindt aan bot en locaal straalt

Gemetastaseerd prostaatcarcinoom

Gerichte radiotherapie

Soms chemotherapie : reductie van de klachten

Multimodality treatment !!!

Dr Bram De Laere

Prof Piet Ost

Toekomst : precision medicine

Toekomst : precision medicine

Urologisch Centrum Noord West-Vlaanderen

AZ Sint-Jan Brugge AZ Sint-Lucas Brugge