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LES INHIBITEURS DE FLT3 DANS LA LEUCÉMIE AIGUE MYÉLOIDE DE L’ADULTE
D’après la communication orale de A. Bazarbachi, Novel agents in specific situations
EBMT 2016 – 3-6 avril 2016
Rédigé par le Docteur Maël Heiblig (Hôpital de Lyon Sud, Lyon)
Mutations de FLT3 dans la LAM
2
D’après la communication orale de A. Bazarbachi, Novel agents in AML/GVHD, EBMT 2016
15-35 % des LAM
5-10 % des LAM
^ • Mutations ITD: Exon 14 et 15 • Mutations missense: Exon 20, principalement D835Y Les mutations ITD et missense inhibent la répression de la dimérisation, permettant l’activation de la voie de signalisation sans le ligand de FLT3. Ces mutations sont associées à une activation constitutive permanente du signal/domaine kinase sous jacent.
Sirewalt et al. Nature Rev Cancer 2003
FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) est un récepteur tyrosine kinase impliqué dans la prolifération, la différentiation et l’apoptose des cellules souches hématopoïétiques
P P P P
K1 K2 PM
ITD JM
TM
Internal duplication
Point mutations insertions deletions
Survie des LAM stratifiée par leur statut FLT3-ITD vs WT
3
MRC AML 10 et 12 (1135 patients
D’après la communication orale de A. Bazarbachi, Novel agents in AML/GVHD, EBMT 2016
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0
25
50
75
100 No mutation
Mutation p < 001
p < 001
No mutation
Mutation
Tau
x re
chu
te (
%)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0
25
50
75
100
Surv
ie g
lob
ale
(%)
Taux de rechute plus élevé Diminution de la survie
70 %
51 % 39 %
27 %
Années depuis l’entrée Années depuis l’entrée
No mutation Mutation
728 242
306 146
361,2 90,8 2 p < 0,001
n Evènements
Exp Obs
No mutation Mutation
728 242
306 146
361,2 90,8 2 p < 0,001
n Evènements
Exp Obs
Etude EBMT ALWP
CIR et NRM post-ASCT par sous-groupe moléculaire
4
Schmid C et al. Blood 2015
D’après la communication orale de A. Bazarbachi, Novel agents in AML/GVHD, EBMT 2016
Incidence cumulée de rechute NRM
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0 1 2 3 4 5
NPM1mut/FLT3wt (n = 68)
NPM1wt/FLT3wt (n = 290)
NPM1mut/FLT3-ITD (n = 269)
NPM1wt/FLT3-ITD (n = 75)
Inci
den
ce c
um
ulé
e d
e re
chu
te
Années
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0 1 2 3 4 5
NPM1mut/FLT3wt (n = 68)
NPM1wt/FLT3wt (n = 290)
NPM1mut/FLT3-ITD (n = 269)
NPM1wt/FLT3-ITD (n = 75)
Années In
cid
ence
cu
mu
lée
de
NR
M p = 0,0009 p = 0,75
Impact du ratio allélique (AR) de FLT3
5
Schlenck et al. Blood 2014 D’après la communication orale de A. Bazarbachi, Novel agents in AML/GVHD, EBMT 2016
0
25
50
75
100
0 2 4 6 8 10
Temps (années)
Surv
ie g
lob
ale
(%) P=0.03 P=0.64
P=0.38 P=0.02
AlloSCT n=45 AlloSCT n=48
AlloSCT n=45 AlloSCT n=48
0
25
50
75
100
0 2 4 6 8 10
Temps (années)
Surv
ie g
lob
ale
(%)
0
25
50
75
100
0 2 4 6 8 10
Temps (années)
Surv
ie s
ans
rech
ute
(%
)
0
25
50
75
100
0 2 4 6 8 10
Temps (années)
Surv
ie s
ans
rech
ute
(%
) FLT3 ITD AR > 0,51 FLT3 ITD AR < 0,51
Profile Kinome des inhibiteurs de FLT3
6 Zarrinkar et al. Blood 2008 D’après la communication orale de A. Bazarbachi, Novel agents in AML/GVHD, EBMT 2016
AC220 Quizartinib
CEP-701 Lestaurtinib
MLN-518 Tadutinib
PKC-412 Midostaurin
CGP-54421 Midostaurin metabolite
Sorafenib Sunitinib
Mécanismes de résistances aux ITK anti-FLT3
7
Résistance primaire
Mutation insensible À des ITK spécifique
Activation de Voie de signalisation
alternes
Résistance secondaire
Mutations de résistance dans le domaine de fixation
de l’ATP
Production autocrine De FLT3 ligand
Surexpression de FLT3
Activation de Voie de signalisation
Alternes (NRAS)
Kindler et al. Blood 2010 D’après la communication orale de A. Bazarbachi, Novel agents in AML/GVHD, EBMT 2016
Essai SORAML: Sorafenib + Chimio vs Placebo
Tous les patients diagnostiqués d’une LAM étaient inclus, quelque soit le statut FLT3
ASCT : pour les risques intermédiaires avec un donneur apparenté; pour les patients
à haut-risque avec un donneur matché en RC1.
8
LAM Non traitée 18-60 ans
PS 0-2
D’après la communication orale de A. Bazarbachi, Novel agents in AML/GVHD, EBMT 2016
R
DNR ARA-C
DNR ARA-C
SOR
PBO
DNR ARA-C
DNR ARA-C
SOR
PBO
HidAC
HidAC
HidAC
HidAC
HidAC
HidAC
SOR
PBO
SOR
PBO
SOR
PBO
SOR
PBO
EFS
Induction d10-19 x 2 cycles
Consolidation d8-28 x 3 cycles
Maintenance d1-28 x 12 cycles
Essai SORAML: Sorafenib + Chimio vs Placebo
9
Röllig et al. Lancet Oncol 2015
D’après la communication orale de A. Bazarbachi, Novel agents in AML/GVHD, EBMT 2016
0 12 24 36
0
20
40
60
80
100 Sorafenib
Placebo
Surv
ie s
ans
évén
emen
t (
%)
Temps depuis randomisation (mois)
0 12 24 36
0
20
40
60
80
100
Surv
ie s
ans
rech
ute
(%
)
Temps depuis randomisation (mois)
0 12 24 36
0
20
40
60
80
100
Surv
ie g
lob
ale
(%)
Temps depuis randomisation (mois)
Censurée HR=0.64 (IC 95% 0.45-0.91); p=0.012 Non censurée: HR=0.66 (IC 95% 0.48-0.90);p=0.01
Censurée HR=0.53 (IC 95% 0.30-0.93); p=0.025 Non censurée: HR=0.57 (IC 95% 0.36-0.89);p=0.017
Censurée HR=1.04 (IC 95% 0.65-1.66); p=0.088 Non censurée: HR=0.86 (IC 95% 0.58-1.27);p=0.36
EFS RFS OS
134 133
72 61
60 46
38 25
81 78
58 53
48 36
14 26
134 133
91 100
77 80
51 51
Nb de patients
Essai STRATIFY: CALGB 10603
Midostaurin dans la LAM
10
LAM Non traitée 18-60 ans
PS 0-2
DNR 60mg/m2 IV D1-3 AraC 200mg/m2/j IV 1&-7
DNR 60mg/m2 IV D1-3 AraC 200mg/m2/j IV 1&-7
HDAC 3g/m2 sur 3h/12h J1,3,5
HDAC 3g/m2 sur 3h/12h J1,3,5
Midostaurin 50mg PO 2x/j J8-21
Midostaurin 50mg PO 2x/j J8-21
Midostaurin 50mg PO 2x/j J8-21
Placebo PO 2x/j J8-21 Placebo PO 2x/j J8-21 Placebo PO 2x/j J8-21
Phase III, double aveugle, randomisée, contre placebo Patients stratifiés selon leur statut FLT3: TKD, AR > 0.07, AR 0.5-0.7
D’après la communication orale de A. Bazarbachi, Novel agents in AML/GVHD, EBMT 2016
R OS
Induction 1-2 cycles
Consolidation 4cycles
Maintenance 12 cycles
CR
Essai STRATIFY: CALGB 10603
Midostaurin dans la LAM
11
D’après la communication orale de A. Bazarbachi, Novel agents in AML/GVHD, EBMT 2016
0
0 20 40 60 80
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Midostaurin
Placebo
360 357
221 172
178 143
77 71
0 0
Survie globale EFS
Pro
bab
ilité
de
surv
ie
Temps (mois)
0
0 20 40 60 80
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Midostaurin
Placebo
360 357
116 82
88 64
28 18
0 0
Pro
bab
ilité
de
surv
ie
Temps (mois)
HR = 0,77 (p = 0,007) HR = 0,80 (p = 0,004)
Essai STRATIFY: CALGB 10603
Midostaurin dans la LAM
12
Survie globale, selon statut FLT3 et bras de traitement
D’après la communication orale de A. Bazarbachi, Novel agents in AML/GVHD, EBMT 2016
0
0 20 40 60 80
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Pro
bab
ilité
de
surv
ie
Temps (mois)
FLT3-ITD < 0,7, midostaurin
FLT3-ITD > 0,7, midostaurin
FLT3-TKD, midostaurin
FLT3-ITD < 0,7, placebo
FLT3-ITD > 0,7, placebo
FLT3-TKD, placebo
Sorafenib péri-transplantation
Essai prospectif
28 patients atteints de LAM FLT3-
ITD en rémission pré-ASCT (âge
médian = 54 ans)
Durée médiane de suivie post-ASCT
est des 450 jours (107-1192 jours)
Dosage: 400mg/kj
13
Pratz et al. Blood 2015 D’après la communication orale de A. Bazarbachi, Novel agents in AML/GVHD, EBMT 2016
0
0 500 1 000 1 500
50
100
Surv
ie g
lob
ale
(%)
0
0 500 1 000 1 500
50
100
RFS
(%
)
Survie sans rechute (RFS)
Survie globale
Temps post ASCT (jours)
Temps post ASCT (jours)
Sorafenib post-ASCT en maintenance pour les
LAM FLT3-ITD en RC1
N=80 atteints de LAM FLT3-ITD ayant bénéficiée d’une ASCT
en RC entre 2008 et 2014
Etude bi-centrique, randomisée
26 patients dans le groupe Sorafenib et 54 dans le bras
contrôle.
Follow-up médian: 22.1 mois (6.3-49.8) pour les survivant du
groupe Sorafenib et 37.5 mois (12.4-88.9) dans le bras
contrôle (p=0.02)
14
D’après la communication orale de A. Bazarbachi, Novel agents in AML/GVHD, EBMT 2016
Sorafenib post-ASCT en maintenance pour les
LAM FLT3-ITD en RC1
15
D’après la communication orale de A. Bazarbachi, Novel agents in AML/GVHD, EBMT 2016
0
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Pro
bab
ilité
de
surv
ie (
%)
Temps (années)
1 2 3
Survie sans maladie (Landmark) Survie globale (Landmark)
Sorafenib = No
Sorafenib = Yes 0
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Pro
bab
ilité
de
surv
ie (
%)
Temps (années)
1 2 3
Sorafenib = No
Sorafenib = Yes
p = 0,019
Conclusion
16
• De multiples phase I/II en cours, peu de randomisées
• La plus grande expérience reste avec le Sorafenib
• Induction (ITK+chimio) : intéressant, effet « off- target » (microenvironnement, angiogenèse?)
• Rechute: réponses de courte durée, développement rapide de résistance
• Maintenance post-transplantation: - Très prometteur - Bien tolérée, ajustement de dose souvent nécessaire - Manifestations de GVHD grade I/II cortico-sensible -> effet
immunomodulateur ? - Essais en cours de l’EBMT/ALWP
D’après la communication orale de A. Bazarbachi, Novel agents in AML/GVHD, EBMT 2016