Lecture 2: Population Structure

02-­‐715  Advanced  Topics  in  Computa8onal  Genomics  

1  

What is population structure?

•  Popula8on  Structure  –  A  set  of  individuals  characterized  by  some  measure  of  gene8c  

dis8nc8on  

–  A  “popula8on”  is  usually  characterized  by  a  dis8nct  distribu8on  over  genotypes  

–  Example  Genotypes                                  aa                              aA                                  AA  

Popula8on  1   Popula8on  2  

2  

Motivation

•  Reconstruc*ng  individual  ancestry:  The  Genographic  Project  –  hIps://genographic.na8onalgeographic.com/genographic/index.html  

•  Studying  human  migra*on  –  Out  of  Africa  

–  Mul*-­‐regional  hypothesis  

•  Study  of  various  traits  –  Lactose  intolerance  

–  Origins  in  Europe?  

–  Infer  from    

•  Migra8on  studies  

•  Muta8on  studies  in  popula8ons  

3  

200,000  years  ago  

50,000  years  ago  

30,000  years  ago  10,000  years  ago  

hIps://genographic.na8onalgeographic.com/genographic/index.html  

4  

Overview

•  Background  –  Hardy-­‐Weinberg  Equilibrium  

–  Gene8c  driZ  –  Wright’s  FST  

•  Inferring  popula8on  structure  from  genotype  data  –  Structure  (Falush  et  al.,  2003)  –  Matrix  factoriza8on/dimensionality  reduc8on  methods  (Engelhardt  &  

Stephens,  2010)  

5  

Hardy-Weinberg Equilibrium

•  Hardy-­‐Weinberg  Equilibrium  –  Under  random  ma8ng,  both  allele  and  genotype  frequencies  in  a  

popula8on  remain  constant  over  genera8ons.  

–  Assump8ons  of  the  standard  random  ma8ng  •  Diploid  organism  

•  Sexual  reproduc8on  •  Nonoverlapping  genera8ons  •  Random  ma8ng  

•  Large  popula8on  size  •  Equal  allele  frequencies  in  the  sexes  •  No  migra8on/muta8on/selec8on  

–  Chi-­‐square  test  for  Hardy-­‐Weinberg  equilibrium  

6  

Hardy-Weinberg Equilibrium

•  p  q:  allele  frequencies  of  A  and  a  •  D,  H,  R:  genotype  frequencies  for  AA,  Aa,  aa,  respec8vely.  

–  D  =  p2  –  H=2pq  –  R=q2  

7  

Hardy-Weinberg Equilibrium

•  p  q:  allele  frequencies  of  A  and  a  •  D,  H,  R:  genotype  frequencies  for  AA,  Aa,  aa,  respec8vely.  

8  

Hardy-Weinberg Equilibrium

•  The  genotype  and  allele  frequencies  of  the  offspring  

9  

Testing Whether Hardy-Weinberg Equilibrium Holds

•  Chi-­‐square  test  –  Null  hypothesis:  HWE  holds  in  the  observed  data  

–  Test  if  the  null  hypothesis  is  violated  in  the  data  by  comparing  the  observed  genotype  frequencies  (in  the  parent  genera8on)  with  the  expected  frequencies  (in  the  offspring  genera8on)  

Testing Whether Hardy-Weinberg Equilibrium Holds

Genotype   AA   Aa   aa   Total  

Observed   224   64   6   294  

Expected   ?   ?   ?   294  

Testing Whether Hardy-Weinberg Equilibrium Holds

Genotype   AA   Aa   aa   Total  

Observed   224   64   6   294  

Expected   222.9   66.2   4.9   294  

Step  3:  Compute  the  test  sta8s8c  

€

χ2 =(observed - expected)2

expected∑

=(224 − 222.9)2

222.9+(64 − 66.2)2

66.2+(6 − 4.9)2

4.9= 0.32

€

p =224 × 2 + 64294 × 2

= 0.871

q =1− p = 0.129

Step  1:  Compute  allele  frequencies  from  the  observed  data    

€

Expected(AA) = p2n = 0.87072 × 294 = 222.9Step  2:  Compute  the  expected  genotype  frequencies  

Genetic Drift

•  The  change  in  allele  frequencies  in  a  popula8on  due  to  random  sampling  

•  Neutral  process  unlike  natural  selec8on  –  But  gene8c  driZ  can  eliminate  an  allele  from  the  given  popula8on.    

•  The  effect  of  gene8c  driZ  is  larger  in  a  small  popula8on  

13  

Population Divergence

•  Wright’s  FST –  Sta8s8cs  used  to  quan8fy  the  extent  of  divergence  among  mul8ple  

popula8ons  rela8ve  to  the  overall  gene8c  diversity    

–  Summarizes  the  average  devia8on  of  a  collec8on  of  popula8ons  a  way  from  the  mean  

–  FST = Var(pk)/p’(1-p’) •  p’: the overall frequency of an allele across all subpopulations •  pk :the allele frequency within population k  

14  

Scenarios of How Populations Evolve

15  

Methods for Learning Population Structure from Genetic Markers

•  Low-­‐dimensional  projec8on  –  Matrix-­‐factoriza8on-­‐based  methods  (PaIerson  et  al.,  PLoS  Gene8cs  2006)  

•  Model-­‐based  clustering  –  STRUCTURE  (Pritchard  et  al.,  Gene8cs  2000)  

16  

Low-dimensional Projections

•  Gene8c  data  is  very  large  –  Number  of  markers  may  range  from  a  few  hundreds  to  hundreds  of  

thousands  

–  Thus  each  individual  is  described  by  a  high-­‐dimensional  vector  of  marker  configura8ons    

–  A  low-­‐dimensional  projec8on  allows  easy  visualiza8on  

•  Allows  projec8on  of  individuals  into  a  low  dimensional  space  

•  Usually  projected  to  2  dimensions  to  allow  visualiza8on  

17  

Matrix Factorization and Population Structure

•  Matrix  factoriza8on  for  learning  popula8on  structure  

Genotype  Data    (NxP  matrix)  

N:  number  of  samples  P:  number  of  genotypes  

Individuals’  ancestry  propor8ons  (NxK  matrix)  K:  number  of  subpopula8ons  

Subpopula8on  Allele  Frequencies  (KxP  matrix)  =   x  

18  

Unifying Framework of Matrix Factorization

•  PCA  –  Based  on  eigen  decomposi8on:  columns  of  Λ  are  orthogonal,  rows  of  F  

are  orthnormal.  –  Works  well  for  the  case  of  isola8on-­‐by-­‐distance  (con8nuous  varia8on  

of  popula8ons  among  individuals)  

•  Admixture  –  Based  on  probability  models:  rows  of    Λ  and  columns  of  F  should  sum  

to  1.  –  Works  well  if  the  individuals  are  admixtures  of  discretely  separated  

popula8ons  

•  Sparse  factor  model  –  Sparsity  via  automa8c  relevance  determina8on  prior  

19  

Principal Component Analysis

•  Most  common  form  of  factor  analysis  

•  The  new  variables/dimensions  ...  –  Are  linear  combina8ons  of  the  original  ones  

–  Are  uncorrelated  with  one  another  •  Orthogonal  in  original  dimension  space  

–  Capture  as  much  of  the  original  variance  in  the  data  as  possible  

–  Are  called  Principal  Components  

20  

What are the new axes?

Original  Variable  A  

PC  1  PC  2  

•   Orthogonal  direc8ons  of  greatest  variance  in  data  •   Projec8ons  along  PC1  discriminate  the  data  most  along  any  one  axis  

Original  Variable  B  

21  

Principal Components

•  First  principal  component  is  the  direc8on  of  greatest  variability  (covariance)  in  the  data  

•  Second  is  the  next  orthogonal  (uncorrelated)  direc8on  of  greatest  variability  – So  first  remove  all  the  variability  along  the  first  component,  and  then  find  the  next  direc8on  of  greatest  variability  

•  And  so  on  …  

22  

Dimensionality Reduction

Can  ignore  the  components  of  lesser  significance.    

   

You  do  lose  some  informa8on,  but  if  the  eigenvalues  are  small,  you  don’t  lose  much  

–  n  dimensions  in  original  data    –  calculate  n  eigenvectors  and  eigenvalues  –  choose  only  the  first  p  eigenvectors,  based  on  their  eigenvalues  –  final  data  set  has  only  p  dimensions  

23  

PCA Analysis (Cavalli-sforza,1978)

•  Plot  of  geographical  distribu8on  of  3  PCs  (Intensity  propor8onal  to  value  of  each  component)  –  First  –  blue  

–  Second    -­‐  green  

–  Third    -­‐  red  

24  

Discrete/Admixed Populations

SFA  

PCA  

Admixture  

Loading  (popula8on)  1   Loading  2   Loading  3  

25  

Analysis of European Genotype Data

PCA   SFAm   Admixture  26  

Probabilistic Models for Population Structure

•  Mixture  model  –  Cluster  individuals  into  K  popula8ons  

•  Admixture  model  –  The  genotypes  of  each  individual  are  an  admixture  of  mul8ple  

ancestor  popula8ons  

–  Assumes  alleles  are  in  linkage  equilibrium  

•  Linkage  model  –  Model  recombina8on,  correla8on  in  alleles  across  chromosome  

27  

•  Organizing  data  into  clusters  such  that  there  is  

•   high  intra-­‐cluster  similarity  

•   low  inter-­‐cluster  similarity    

•  Informally,  finding  natural  groupings  among  objects.  

0  

1  

2  

3  

4  

5  

0   1   2   3   4   5  

k1  

k2  

k3  

•  For  a  pre-­‐defined  number  of  clusters  K,  ini8alize  K  centers  randomly  

0  

1  

2  

3  

4  

5  

0   1   2   3   4   5  

k1  

k2  

k3  

•  Iterate  between  the  following  two  steps  –  Assign  all  objects  to  the  nearest  center.  

–  Move  a  center  to  the  mean  of  its  members.  

0  

1  

2  

3  

4  

5  

0   1   2   3   4   5  

k1  

k2  

k3  

•  AZer  moving  centers,  re-­‐assign  the  objects…          

0  

1  

2  

3  

4  

5  

0   1   2   3   4   5  

k1  

k2  

k3  

•  AZer  moving  centers,  re-­‐assign  the  objects  to  nearest  centers.  

•  Move  a  center  to  the  mean  of  its  new  members.  

k1  

k2  k3  

•  Re-­‐assign  and  move  centers,  un8l  no  objects  changed  membership.  

Soft-Clustering of Individuals into Three Clusters with Gaussian Mixture Model

Cluster  1   Cluster  2   Cluster  3  

0.1   0.4   0.5  

0.8   0.1   0.1  

0.7   0.2   0.1  

0.10   0.05   0.85  

…   …   …  

…   …   …  

…   …   …  

…   …   …  

…   …   …  

…   …   …  

Probability  of  

Individual  1  

Individual  2  

Individual  3  

Individual  4  

Individual  5  

Individual  6  

Individual  7  

Individual  8  

Individual  9  

Individual  10  

Sum  

1  

1  

1  

1  

1  

1  

1  

1  

1  

1  •   Each  individual  can  assigned  to  more  than  one  clusters  with  a  certain  probability.  •   For  each  individual,  the  probabili8es  for  all  clusters  should  sum  to  1.  (i.e.,  each  row  should  sum  to  1.)    • Each  cluster  is  explained  by  a  cluster  center  variable  (i.e.,  cluster  mean)  

Mixture Model

•  The  goal  is  to  discover  K  clusters  for  K  popula8ons  from  NxJ  genotype  matrix  (N:  #  of  samples,  J:  #  of  loci)  (xi,n  in  the  diagram  on  the  right)  

•  Assume  K  popula8ons  (clusters)  

•  θ  =  Distribu8on  over  popula8ons      –  Mixing  propor8ons  in  mixture  model      

•  β  =  Distribu8on  over  alleles  at  each  locus  in  each  popula8on  –  Mixture  component  model  in  mixture  model  

•  To  generate  an  individual’s  genome  –  All  individuals  share  the  same  θ  –  Sample    zi      from  Mul8nomial(θ)  –  For  each  locus  

•  Sample    xi,n  from  β  corresponding  to  the  popula8on  chosen  by  zi  

35  

βki  =1…I    λ  

xi,n  

zi,  

θ  

i=1…J  

n=1…N  

α  

k=1…K  

Admixture Model

•  Relax  the  assump8on  of  one  popula8on  per  individual  in  mixture  model  

•  Individuals  can  be  assigned  to  mul8ple  different  popula8ons  in  different  loci  

36  

The Admixture Model

•  β  =  Distribu8on  over  alleles  – One  per  popula8on  –locus  pair  

•  To  generate  an  individual’s  genome  –  Sample  θn  from    Dirichlet(α)  

–  For  each  locus  •  Sample    zi,n      from  Mul8nomial(θn)  

•  Sample    xi,n  from  β  corresponding  to  the  popula8on  chosen  by  zi,n  

37  

Structure Model

•  Hypothesis:  Modern  popula8ons  are  created  by  an  intermixing  of  ancestral  popula8ons.  

•  An  individual’s  genome  contains  contribu8ons  from  one  or  more  ancestral  popula8ons.  

•  The  contribu8ons  of  popula8ons  can  be  different  for  different  individuals.  

•  Other  assump8ons  –  Hardy-­‐weinberg  equilbrium  

–  No  linkage  disequilbrium  –  Markers  are  i.i.d  (independent  and  iden8cally  distributed)  

38  

Linkage Model

•  From  admixture  model,  replace  the  assump8on  that  the  ancestry  labels  zil  for  individual  i,  locus  l  are  independent  with  the  assump8on  that  adjacent  zil  are  correlated.  

•  Use  Poisson  process  to  model  the  correla8on  between  neighboring  alleles  –  dl  :  distance  between  locus  l  and  locus  l+1  –  r:  recombina8on  rate  

39  

Linkage Model

•  As  recombina8on  rate  r  goes  to  infinity,  all  loci  become  independent  and  linkage  model  becomes  admixture  model.  

•  Recombina8on  rate  r  can  be  viewed  as  being  related  to  the  number  of  genera8ons  since  admixture  occurred.  

•  Use  MCMC  algorithm  to  fit  the  unkown  parameters.  

40  

Population Structure from Ancestry Proportion of Each Individual

•   How  to  display  popula8on  structure?  

Genetic structure of Human Populations (Rosenberg et al., Science 2002)‏#

Africa   Europe   Mid-­‐East   Cent./S.  Asia   East  Asia   Oceania  

Ancestral proportion

41  

Population of Origin Assignments of a Single Individual

True  origin  

Es8mated  Origin  (Unphased  data)  

Es8mated  Origin  (Phased  data)  

42  

Comparison of Different Methods

PCA   Model-­‐based  Clustering    

Advantages   •   Sta8s8cal  tests  for  significance  of  results  (PaIerson  et  al.  2006)  •   Easy  visualiza8on  

•   Genera8ve  process  that  explicitly  models  admixture  •   Clustering  is  probabilis8c:  it  is  possible  to  assign  confidence  level  of  clusters  

Disadvantages   •   No  intui8on  about  underlying  processes  

•   Computa8onal  more  demanding    • Based  on  assump8ons  of  evolu8onary      models:      •   Structure:  No  models  of  muta8on,  recombina8on  •   Recombina8on  added  in  extension  by  Falush  et  al.  

43