LA NEFROANGIOSCLEROSI ED I PARAMETRI VASCOLARI DOPPLER:

IL PARERE DEL NEFROLOGO

U.O.C. di Nefrologia, Dialisi ed Ipertensione

Policlinico S.Orsola-Malpighi

Bologna - ITALY

Azienda Ospedaliero-Universitaria

Rossella Gaggi

Direttore: Antonio Santoro

“ …..the third form of renal sclerosis is characterized clinically by hypertension and cardiac hypertrophy and anatomically by a primary sclerosis of renal vessels”

Theodor Fahr Wirchows Arch 1919

NEPHROSKLEROSE

=

RENAL HARDENING

DANNOVASCOLARE

RENALENASIPERTENSIONE

ARTERIOSA

“ Blood pressure and end-stage renal disease in men”Klag MJ NEJM 334:13,1996

• MRFIT: 332554 maschi, età 35-57 aa

• Screening 1973-1975

• BP misurata al momento dello screening

• Follow-up medio 16 aa

• Outcome:

- morte per malattia renale (234pz)

- ESRD (649 pz)

Klag MJ et al, NEJM 1996;334:13-8

“Blood pressure predicts risk of developing end-stage renal disease in men and woman”

Tozawa M. Hypertension 41:1341,2003

Okinawa 1983- 2000: follow-up di 98756 pz (46881 maschi)

outcome: ESRD( 400 pz)

ELEVATI VALORI PRESSORI SONO FATTORE DI RISCHIO INDIPENDENTE DI ESRD

“Blood pressure and decline in kidney function: finding from Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP)

Young HJ JASN 13:2776, 2002

• 2181 pz(44% maschi)

• Arruolati nel braccio placebo dello SHEP study

• Criteri per arruolamento

-età > 65 aa

- PAS 160-219 mmHg

- PAD <90 mmHg

• Follow-up 5 aa

PAS fattore predittivo indipendente di declino della funzione renale in una popolazione anziana con ipertensione sistolica

Role of hypertension in decline of renal function: interventional studies

Study BP target

Group of study

BP target of control group

Difference in renal function

HOT study

JASN 2001DBP <80 mmHg

DBP < 90

mmHg none

AASK

JAMA 2002MBP<92 mmHg

MBP 102 - 107 mmHg

noneMDRD

(PROTEINURIA 0.25-1 g/day)

Ann Intern Med 1995

MBP 92-98 MBP 107-113

mmHgnone

Riscontro di lesioni vascolari riconducibili a nefroangiosclerosi in soggetti normotesi- African Americans ( Tracy RE Am J Hypertens 1993)

- Caucasici ( Fisher ER Nephron 1976)

DANNOVASCOLARE

RENALENAS

IPERTENSIONE ARTERIOSA

IPERTENSIONE ARTERIOSA

DANNOVASCOLARE

NAS

(Vikse BE: NDT 2003)

NAS IS ASSOCIATED WITH

HIGH MORBIDITY AND MORTALITYNorway:Retrospective analysis of 102 pts all with NAS in kidney

biopsies ( 13 years of follow-up)

ESRD death

ESRD: Incident counts & adjusted rates, by primary diagnosis

80 84 88 92 96 00 04

50

40

30

20

10

0

Diabetes

Hypertension

Glomerulonephritis

Cistic kidney

Counts

Nu

mb

er o

f p

atie

nts

(in

th

ou

san

ds)

USRDS 2006

years

PUB MED LAST 10 YEARS

GLOMERULONEPHRITIS

1000 PAPERS per year

NEPHROANGIOSCLEROSIS

50 PAPERS per year

Nefropatia CsA

RAS

FSGS

Diabete

Invecchiamento

S.di Barterr

NEFROANGIOSCLEROSI

DIAGNOSI

ISTOLOGICA

Lesioni tipiche ma NON PATOGNOMONICHE

CLINICA

Basata su un “cluster” di caratteristiche fenotipiche

NON SPECIFICHE

Pz Maschio Età >55 aaStoria di IpertensionePresenza di IVS / FOO I°-II°FumoAterosclerosi polidistrettuale(specie AA)Pregressi eventi cardio-vascolariFini cicatrici corticali renaliProteinuria < 500 mg/dieIperuricemiaDislipidemia

+

REGISTRO ITALIANO DELLE BIOPSIE RENALI

70%2%

2%

26%GN primitive esecondarieNefriti Interstiziali

Nefropatie vascolari

Varie

14607 biopsie ( anni 1996-2000) da 128 centri italiani

1,8 NAS 85% anomalie es urine

15% proteinuria nefrosica

Kidney Int 2004

NAS -Altri Registri

UK 2,5%

Danimarca 2,1%

Norvegia:8,7%

Corticale

con aspetto

finemente granulare

QUADRO ANATOMO-PATOLOGICO

LESIONI VASCOLARI• Jalinosi segmentaria, specie a. afferente

• Iperplasia miointimale a. interlob. e a. aff.

• Reduplicazione lamina elastica interna

• Ipertrofia della media con presenza di depositi eosinofili, jalini, PAS +, che poi evolve verso la atrofia

• Restringimento lume arteriolare

LESIONI GLOMERULARI

•Glomeruli ischemici, con ispessimento e pieghettatura della parete capillare

•Glomeruli solidificati

•Glomeruli collassati

•Sclerosi glomerulare globale o segmentaria e focale

LESIONI TUBULO-INTERSTIZIALIFibrosi interstiziale, con cellule infiammatorieIspessimento dellla membrana basale tubulareAtrofia tubulare

Nefropatia CsANefropatia CsA

RASRAS

FSGSFSGS

DiabeteDiabete

InvecchiamentoInvecchiamento

S.di BarterrS.di Barterr

NEFROANGIOSCLEROSI

DIAGNOSI

ISTOLOGICAISTOLOGICA

Lesioni tipiche ma Lesioni tipiche ma

NON PATOGNOMONICHENON PATOGNOMONICHE

CLINICACLINICA

Basata su un “cluster” di Basata su un “cluster” di caratteristiche fenotipichecaratteristiche fenotipiche

NON SPECIFICHENON SPECIFICHE

Pz Maschio Età >55 aaStoria di IpertensionePresenza di IVS / FOO I°-II°FumoAterosclerosi polidistrettuale(specie AA)Pregressi eventi cardio-vascolariFini cicatrici corticali renaliProteinuria < 500 mg/dieIperuricemiaDislipidemia

+

“ Primary hypertension: how does it cause renal failure ?”

Zucchelli P. NDT 9:223-5-1994

46

34

7

13

True HN RVD RPD Unknown

58 pz con diagnosi clinica suggestiva per NAS

%

“ Inaccuracy of clinical phenotyping parameters for hypertensive nephrosclerosis”

(Zarif L NDT 15: 1801, 2000)

Rivalutati 607 pz con diagnosi di HN

- 73% afro-americani

- 25% caucasici 4/100 pz soddisfano criteri di Schlessinger 28/91 pz afro-americani soddisfano criteri AASK

La prevalenza di HN aggiustata secondo tali criteri si riduce a1,5 - 13%

“ Inaccuracy of clinical phenotyping parameters for hypertensive nephrosclerosis”

(Zarif L NDT 15: 1801, 2000)

Rivalutati 607 pz con diagnosi di HN

- 73% afro-americani

- 25% caucasici 4/100 pz soddisfano criteri di Schlessinger 28/91 pz afro-americani soddisfano criteri AASK

La prevalenza di HN aggiustata secondo tali criteri si riduce a1,5 - 13%

NEFROSCLEROSI IPERTENSIVAAFRO-AMERICANI vs CAUCASICI

Quadro bioptico Maggior numero di glomeruli sclerotici “solidificati” in AA

Fogo A

Kidney Int 63: S17, 2003

Età insorgenza

Insuff. renale

Più giovane in AA Lee

AJKD 21:68, 1994

Malattie renali in famiglia Forte correlazione in AA Bergman

AJKD 27: 341,1996

Espressività growth factor

(TGF-ß, Angio II)

Maggiore in AA Dustan

Hypertension

26:858, 1995

Obsolescent glomerulosclerosis: global Sclerosis with retraction of the tuft and with Bowman’s space occupiedby collagenous material.

Solidified glomerulosclerosis: solidification of the glomerulartuft.

ESRD IN AFRO-AMERICANS vs CAUCASIAN

0

2

4

6

8

10

1974-1978 1982-1987

African-AmericansCaucasian

ESRD N°x100000

(Luke RE: Am J Kidney Dis 1991; Dworkin LD: Kidney Int 1992)

Vasocostrizione arteriola afferente

Ischemia glomerulo

Collasso e solidificazione del glomerulo

FIBROSIFIBROSI

NEFROSCLEROSI IN “AFRICAN-AMERICANS “ IPOTESI PATOGENETICA DI DANNO RENALE

Amplificazione RAS

Angio II

Fattori ambientali

D-polimorfismo ACE

Fattori genetici pro-fibrotici

TGF-ß

Angio II

“Nephrosclerosis : pathogenesis is not as simple as you might think”

IPOTESI PATOGENETICHE

Danno ischemicoAberrante autoregolazione Meccanismi pro-tromboticiRidotto numero di nefroni

Fattori geneticiDisfunzione Endoteliale

IPOTESI PATOGENETICHE

Danno ischemicoDanno ischemicoAberrante autoregolazione Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-tromboticiMeccanismi pro-tromboticiRidotto numero di nefroniRidotto numero di nefroni

Fattori geneticiFattori geneticiDisfunzione EndotelialeDisfunzione Endoteliale

PATOGENESI “CLASSICA”

ISCHEMIA LOCALERICORRENTE

RENAL BLOOD FLOW

ATP

Danno tubulo-interstizialeDanno microvascolare

FIBROSI INTERSTIZIALE

Angio IIDisequilibrio

NO,ET,PG

Radicali O2 Mediatoriflogosi

Alterazioni citoscheletro ApoptosiNecrosi Risposta immune

Nefropatia ischemica ed ateromasia aorta addominale

NEFROPATIA ISCHEMICA

SAR

NASRCE

Aterosclerosi Aorta addominale

Sindrome metabolica, fumo, Fattori genetici, diabete, microinfiammazione, ROS

Atherosclerotic involvment of abdominal aorta in pts with RCE

69%

16%

8% 7%Aneurism orEctasia

Severeatheromasia

Minimalatheromasia

Normal

(83 pts)

Gaggi R. ASN 2004

41%59% 80%

11%9%

Iatrogenic

Spontaneous

Aortic angiography

Cardiac catheterization

Vascular and cardiac surgery Anticoagulant

therapy

Triggering events

Recurrent RCE

E

X

T

R

A

R

E

N

A

L

I

N

V

O

L

V

ME

N

T

Cutaneous: livedo reticularis, blue toes ( 48%)

Gastro-intestinal: bleeding, pancreatitis, angina abdominis

Retina:asyntomatic

emianopsia

Neurological: TIA, changes in the level of consciouness

IPOTESI PATOGENETICHE

Danno ischemicoDanno ischemico

Aberrante autoregolazioneAberrante autoregolazione Meccanismi pro-tromboticiMeccanismi pro-tromboticiRidotto numero di nefroniRidotto numero di nefroni

Fattori geneticiFattori geneticiDisfunzione EndotelialeDisfunzione Endoteliale

BP input output

RBF

VFG

Pgc

Ppt

RENAL

AUTOREGULATION

“The noise filter…. for mantaining a relatively noising free enviroment…”

RENAL AR

Rapid Component

(0,1-0,3 Hz)

Myogenic

vasoconstriction

Low Component

(<0,05 Hz)

Tubulo glomerular

feed-back

16

14

12

10

8

140

120

100

80

60

40 Diastolic

Mean

Systolic

RenalArterialPressure(mmHg)

AfferentArteriolarDiameter(microns)

MYOGENIC TONE IS ADJUSTED TO SBP

(Loutzenhisher R:Circ Res.2002)

(Loutzenisher R..

Circ Res. 2002)

Efferent arteriola

Afferent arteriola

L-type Ca v (>>)

T-type Ca v

T-type Cav

Stretch tension

Angio II

NO

PG

SNS

Adenosine

Angio IICCB DP ???

CCB NDP

CCB DP

CCB NDP

Arterial Pressure (mmHg)

80 120 160

Intr

agro

mer

ula

r P

ress

ure

Low

High

Current Concepts

Chronichypertensionewith cronicrenal disease

Chronichypertensionwith normalrenal function

RENE DELL’ANZIANOJALINOSI E GLOMERULOSCLEROSI SECONDARIE

A PERDITA FOCALE DI AUTOREGOLAZIONE

Studio morfometrico su 8 reni di anziani normotesi:

Dilatazione a. afferente

Dilatazione capillari glomerulari

Depositi jalini presenti nella parete delle arteriole dilatate

In corrispondenza dei depositi jalini le SMC sono assottigliate

( Hill GS Kidney Int 2003)

Mean area of individual glomerular capillaries

Arteriolar lumen diameter

Normal FSGS IschemicHill GS Kidney 2003

(Valutazione su 126 campioni di arteriole-glomeruli)

IPOTESI PATOGENETICHE

Danno ischemicoDanno ischemicoAberrante autoregolazione Aberrante autoregolazione

Meccanismi pro-tromboticiMeccanismi pro-tromboticiRidotto numero di nefroniRidotto numero di nefroni

Fattori geneticiFattori geneticiDisfunzione EndotelialeDisfunzione Endoteliale

THROMBOPHILIAS

THROMBOSIS

VASCULAR SCLEROSIS

LOW BIRTH WEIGHT

Fogo A Kidney Int 2006

Protein CProtein S

Factor V Leiden

Prothrombin gene mutation

Antithrombindeficiency

MTHFRGene mutationPAI-1

?

?

?

?

“RENAL VASCULAR SCLEROSIS IS ASSOCIATED WITH

INHERITED THROMBOPHILIA”

0

5

10

15

20

25

30

Factor V LeidenmutationProthrombin mutation

Homozygous MTHFR

( Goforth RL, Sethi S Kidney Int 2006)

%

Genomic DNA extraction from frozen tissue of 84 renal biopsy

Diabetes VS

Hypertension VS

Smokers VS Idiopathic VS Control s ( GN)

PAI-1

Rischio Cardio-Vascolare

Rischio di malattia renale

PAI-1

Azioni Plasmino-mediate

Inibizione lisi matrice EC

Inibizione lisi coagulo

Azioni Plasmino-indipendenti Promozione migrazione cellulare

FIBROSI

espressione di PAI-1 in lesioni sclerotichedi biopsie con NAS

(Marcantoni C JASN 2000)

Allison A. Eddy, J ASN, 2006

Cell MigrationTGF-βAng II

Interstitial Fibrosis

Plasmin

Glomerulosclerosis

Fibrinolysis ECM Degradation

+

+Growt factorsCytokinesEndothelin-1Metabolic factors (glucose, insulin)Environmental factorsAcute phase responseOxidative stressEndotoxin

Macrophagesmyofibroblasts

MacrophagesPAI -1

Primary effects of PAI-1 IN CKD

IPOTESI PATOGENETICHE

Danno ischemicoDanno ischemicoAberrante autoregolazione Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-tromboticiMeccanismi pro-trombotici

Ridotto numero di nefroniRidotto numero di nefroniFattori geneticiFattori genetici

Disfunzione EndotelialeDisfunzione Endoteliale

Keller G et al NEJM 2003;348(2):101

Brenner B et al; Hypertension 2006

“ADULT HYPERTENSION AND KIDNEY DISEASE:

THE ROLE OF FETAL PROGRAMMING”

IPOTESI PATOGENETICHE

Danno ischemicoDanno ischemicoAberrante autoregolazione Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-tromboticiMeccanismi pro-tromboticiRidotto numero di nefroniRidotto numero di nefroni

Fattori geneticiFattori geneticiDisfunzione EndotelialeDisfunzione Endoteliale

“ The Deletion Polymorphism of ACE is Associated with Nephroangiosclerosis”

Number (%) of Individuals

with DD Genotype

Number (%) of Individuals with

DI Genotype

Number (%) of Individuals with the

II Genotype

Italian hypertensives (346 pts)

NAS (46 pts)

110 (32%)

21 (47%)

166 (48%)

22 (49%)

67 (20%)

2 (4%)

Blood pressure (mm Hg)

Systolic

Diastolic

154+15

82+9

152+14

84+8

153+13

80+7

Whites

( Staessen JA J Cardiovasc Risk 1997)

8958(33%) 13066(47%) 5541(20%)

Mallamaci F. Zuccala’, Gaggi et al. AJH 2000

Uric Acid

No Levels

Oxidative Stress

Angio II

HypertensionMetabolic SyndromeKidney Disease

Altered Vascular Tone

Inflammation

Cell proliferation

Fibrosis

Endothelial Dysfunction

ADMA

Microvascular disease - interstitial inflammation - glomerulosclerosis

Perticone F. et al Circulation 2004

“endothelial dysfunction and mild renal insufficiency in

essential hypertension”

500 pts with essential hypertension

no diabets, no ats disease

THE NORMAL, COMPLIANT VESSELTHE NORMAL, COMPLIANT VESSELvs vs

THE NON-COMPLIANT VESSELTHE NON-COMPLIANT VESSEL

CompliantCompliant Non-compliantNon-compliant

SystoleSystole SystoleSystole DiastoleDiastoleDiastoleDiastole

Constant Constant Stroke VolumeStroke Volume

AortaAorta

Pulse pressurePulse pressure

PULSE WAVE VELOCITYPULSE WAVE VELOCITY

PWV essentially looks at the speed of radiation of a pulse wave that originates at the level of the aortic valve and radiates down to the bifurcation of the aorta in the iliac arteries. The typical velocity of radiation of a pulse between the aortic valve and the bifurcation is about 5 to 6 m/sec.

0 35 70 105 140

1.00

0.75

0.50

0.25

0

0 35 70 105 140

AORTIC STIFFNESS and MORTALITY

Probability of Overall Survival

Duration of Follow-Up (Months)Duration of Follow-Up (Months)

PWV < 9.4 m/sPWV < 9.4 m/s

9.4 ≤ PWV ≤ 12.0 m/s9.4 ≤ PWV ≤ 12.0 m/s

Probability of Event-Free Survival

PWV < 9.4 m/sPWV < 9.4 m/s

9.4 ≤ PWV ≤ 12.0 m/s9.4 ≤ PWV ≤ 12.0 m/s

Duration of Follow-Up (Months)Duration of Follow-Up (Months)

PWV > 12.0 m/sPWV > 12.0 m/sPWV > 12.0 m/sPWV > 12.0 m/s

N = 241

Blacher J, Circulation 99 (18): 2434-2439; 1999

Mule’ G Am J Hyperten 2008

Arterial stiffness and GFR in Arterial Hypertension

143 pts (44,1 ± 11 yr)

Eco-Color-Doppler arterie renali

Indice di resistenza parenchimale (IR):

IR= V. sistolica - V.diastolica/ V. sistolica

Aumenta in presenza di vasi rigidi e di fibrosi interstiziale, poiché l’aumento delle resistenze vascolari provoca una caduta del flusso in diastole, con riduzione della V.diastolica •Normale 0,5-0,6

•Patologico > 0,75-0,80

•Vi possono essere variazioni fisiologiche nei bambini e negli anziani

RI and PI in the interlobar arteries

Ohta Y J Hyperten 2005

NAS

Fattori genetici“renal susceptibility genes”

Ipertensione

Iperuricemia

Fattori ambientali( fumo, intake Na )

Invecchiamento

Alterazionimetabolismolipidico

AterosclerosiDisfunzioniendoteliali