Ljubljana

IKN

Mišične distrofije

Lea Leonardis

Klinični inštitut za klinično nevrofiziologijo

Ljubljana

IKN

Neuromuscular disorders

• A comprehensive history and physical examination is essential to aid classification of the neuromuscular disorder and direct gene testing.

• Most cases of spinal muscular atrophy, Duchenne muscular dystrophy, myotonic dystrophy and facioscapulohumeral dystrophy are diagnosed on gene testing based on a suggestive clinical phenotype without the need for invasive tests.

• The congenital myopathies are classified based on structural abnormalities on muscle biopsy, while protein abnormalities on immunohistochemistry and immunoblotting aid classification of the muscular dystrophies.

Menezes MP, J Paediatr Child Health. 2012 Jun;48(6):458-65

Ljubljana

IKN

Prevalenca mišičnih bolezni:

37/100 000

• 1100 bolnikov

• 31 različnih mišičnih bolezni, 75.7% imajo genetsko diagnozo

• Miotonična distrofija 28.6% (10.6/100 000)

• Distrofinopatija 22.9% (8.46/100 000)

• FSH 10.7% (3.95/100 000)

• SMA 5.1% (1.87/100 000)

• LGMD 6.2 (2.27/100 000)

• Izključili: CMT40/100 000, Mitohondrijska bolezen 9.2/100 000

Ljubljana

IKN

Tipičen vzorec

• Šibkost: proksimalna, simetrična, stalna

• Šibkost > atrofija

• Senzibiliteta: normalna

• Miotatični refleksi: oslabljeni le pri izraziti šibkosti

• Drugi znaki: miotonija, rabdomioliza, kardiomiopatija

Ljubljana

IKN

• Hipertrofija meč:

• Duchenne and Becker muscular dystrophy

• Sarcoglycanopathies

• Calpainopathy

• α-dystroglycanopathies.

• Atrofija meč: dysferlin.

• collagen VI-deficient myopathy: distalna elastičnost sklepov, kontraktura dolgih fleksorjev prstov, folikularna hiperkeratoza, izraziti kalkanei

Ljubljana

IKN

Distribucija šibkosti pri

različnih oblikah

distrofij.

A, Duchenne in Becker;

B, Emery-Dreifuss;

C, Ramensko-medenična;

D,

facioskapulohumeralna;

E, distalna;

F okulofaringealna.

Sivo=prizadeto področje.

Lancet. 2002,23;359(9307):687-95.

Ljubljana

IKN

Diagnoza

- EMG (lokalizacija)

- laboratorij

- slikovna dg (CT, MRI, ultrasonografija)

- mišična biopsija

- genetske preiskave

Ljubljana

IKN

Kreatin kinaza Visoke vrednosti

• DMD/BMD

• LGMD (2C-2F, LGMD 2B, 2A, 2G-I, 1C)

• Miyoshi distalne miopatije (LGMD 2B)

• Acid maltase deficiency

• Immune Myopathies, Paraneoplastična, Statinska nekrotizantna miopatija, hipotiroidism

• Rabdomioliza, travma

Presenetljivo visoke vrednosti

• Hipotiroidism, hipoparatiroidism

• Mišična aktivnost, travma

• Asimptomatska mišična distrofija (distrofinopatija, 1C; 2A; 2B; 2P

• Metabolne, kongenitalne miopatije, mitohondrijske

• Vnetne, toksične

• ALS, motorične nevropatije

Ljubljana

IKN

http://neuromuscular.

wustl.edu

Ljubljana

IKN

Sections stained with haematoxylin and eosin

showing (a) normal muscle biopsy, (b)

dystrophic muscle biopsy and (c) muscle biopsy

with neuropathic change with normal (N) and

atrophied fascicles (A). Menezes MP, J Paediatr Child

Health. 2012 Jun;48(6):458-65

Ljubljana

IKN

Psevdovnetne miopatije

• Disferlinopatije

• Laminopatije

• Kalpainopatije

• Distroglikani in njihove sekundarne miopatije

• FKRP

„Odzivni“ na steroide:

• LGMD2I (FKRP)

• LGMD2L (ANO5)

• LGMD2D (α-sarkoglikan)

• LGMD2B (disferlin)

Ljubljana

IKN

• congenital muscular dystrophy.

• collagen VI, merosin (laminin-α2) and proteins that glycosylate α-dystroglycan.

• limb-girdle muscular dystrophy (LGMD).

• DMD, sarcoglycans, dysferlin, caveolin-3 and calpain,…

Ljubljana

IKN

Mišične distrofije

– Distrofinopatije (DMD, BMD)

– Miotonične distrofije 1 in 2

– FSH

– Ramensko medenična mišična distrofija

Ljubljana

IKN

http://neuromuscular.wustl.edu/musdist/lg.html

Ljubljana

IKN

Ljubljana

IKN

• LGMD2A – kalpain 3 26%

• LGMD2I – FKRP 19%

• LGMD2L – anoktamin 5 12%

• LGMD2C-F – sarkoglikani 12%

• LGMD2B – disferlin 6%

• LGMD1B – laminA/C 9%

• LGMD1A – miotilin <2%

• LGMD1C – kaveolin 3 <2%

Ljubljana

IKN FSH; LGMD 2I (FKRP-fukutin related protein gene)

Dif. Dg:

LGMD2A – kalpain 3

Šibkost: štrleče lopatice, šibkost medeničnega

obroča, trupa

C Angelini, http://neuromuscular.wustl.edu

Ljubljana

IKN

• HiperCKemija, asimptomatski (14%)

• LGMD tip (76%)

• Erbova oblika: skapulohumeralni tip

• Miyoshi muscular dystrophy phenotype

Oblike LGMD2A – kalpain 3:

C Angelini, http://neuromuscular.wustl.edu

Ljubljana

IKN

• Rectus abdominus

• Latissimus dorsi; Serratus magnus

• Scapular winging (83%)

• Gluteus maximus; Adductors; Knee flexion; Ankle dorsiflexion

• Shoulder adduction; Elbow flexion; Wrist extension

•

• Quadriceps: May be selectively spared

• Normal: Face; Ocular & Bulbar

LGMD2A – kalpain 3: šibkost

http://neuromuscular.wustl.edu

Ljubljana

IKN

LGMD2A – kalpain 3

Ljubljana

IKN

Kontrakture zgodaj v poteku bolezni

LGMD2A – kalpain 3

Ljubljana

IKN

LGMD2I – FKRP Fukutin-related protein gene (FKRP)

• Začetek: 0.5 do 27 let

• Šibkost: adduktorji stegen; Psoas; Quadriceps; periscapular; Deltoid; Biceps; Triceps

• Mioglobinuria (25%)

• Kontrakture

• Kardiomiopatija

• Kongenitalna mišična distrofija (MDC1C)

Ljubljana

IKN

LGMD2L – anoktamin 5

• Atrofija in šibkost: Quadriceps; Biceps brachii; golen (zadnja loža)

• Asimetrija

• Mišična bolečina

• Lahko hipertrofija meč

Ljubljana

IKN

LGMD2L – anoktamin 5

Brain 2011: 134; 171–182

Ljubljana

IKN

LGMD2C-F – sarkoglikani

• LGMD2C - γ Sarcoglycan

• Začetek: 5-6 let, motnje dihanja okrog 30 let

• Klinična slika podobna DMD/BMD

• Senzorinevralna naglušnost

• CK zelo visok

Ljubljana

IKN

• LGMD2D - α-Sarcoglycan

• LGMD2E - β-Sarcoglycan

• LGMD2F - δ-Sarcoglycan

Ljubljana

IKN

LGMD 2B

• Disferlin ; 2p13.3-p13.1;

• Začetek bolezni: 12 – 39 let

• Asimetrija

• Mišična šibkost: distalna miopatija

– gastrocnemius (nezmožnost hoje po prstih)

proksimalna šibkost: quadriceps

– Zgornji udi: m. biceps

Posnema subakutno vnetno miopatijo!

Ljubljana

IKN

LGMD2B

Ljubljana

IKN

LGMD1B – laminA/C

• Začetek: < 20 let

• Šibkost ramensko-medenična

• kardiomiopatija

• Lamin A/C lahko povzroča lipodistrofijo, bolezni srca in mišično distrofijo.

J Med Genet. 2008 Heart-hand syndrome of

Slovenian type: a new kind of laminopathy.

Ljubljana

IKN

LGMD 1A - miotilin

Distalna mišična šibkost

Začetek bolezni: 40-55 let

LGMD1A – miotilin

Ljubljana

IKN

LGMD1C – kaveolin 3

• Začetek: 5 let – odrasli

• Hipertrofija meč

• krči

• „Rippling muscle disease“ sindrom

• Distalna miopatija (MPDT)

• hiperCKemija

• kardiomiopatija

• Serum CK: 3 do 40x povečanje

Ljubljana

IKN

Congenital muscle dystrophies

Ljubljana

IKN

Molecular organization of the DGC (A) and dystroglycan (B). α-DG links extracellular

components containing LG domains, such as laminin, with β-DG, which is a transmembrane

glycoprotein, and it also binds to dystrophin, which in turn binds to the actin cytoskeleton. α-

DG is heavily glycosylated, and its glycans play a role in binding to laminin.

Tamao Endo J Biochem 2015;157:1-12

© The Authors 2014. Published by Oxford University Press on behalf of the Japanese

Biochemical Society. All rights reserved

Ljubljana

IKN

Nat Clin Pract Neurol. 2006 Apr; 2(4): 222–230.

Ljubljana

IKN

• Walker–Warburg syndrome

• Muscle–eye–brain disease

• Fukuyama-type congenital muscular dystrophy

• congenital muscular dystrophy types 1C and 1D

• limb-girdle muscular dystrophy type 2I

Neuromuscul Disord. 2014;24(4):289-3119. Bönnemann, Diagnostic approach to the congenital muscular dystrophies.

Congenital muscle dystrophies

Ljubljana

IKN

Neuromuscular Disorders 2014 24, 289-311DOI: (10.1016/j.nmd.2013.12.011)

Copyright © 2014 The Authors Terms and Conditions

Ljubljana

IKN

Neuromuscular Disorders 2014 24, 289-311DOI: (10.1016/j.nmd.2013.12.011)

Copyright © 2014 The Authors Terms and Conditions

Ljubljana

IKN

Zaključek

• Mišične distrofije so heterogena skupina bolezni.

• Najpogostejše so miotonična distrofija, distrofinopatija, FSH in LGMD.

• Med LGMD so najpogostejše kalpainopatija, FKRP, anoktaminopatija, sarkoglikanopatija, disferlinopatija in laminopatija.

• Kongenitalne mišične distrofije predstavljajo spekter bolezni, ki so posledica nenormalne glikozilacije alfa distroglikana in lahko povzročijo tudi okvaro možganov in oči.