HAP eziologia e terapia e VAP

Prof. Ercole ConciaUniversità degli Studi di Verona

Verona, 13 ottobre 2011

XXIV Corso Postuniversitario di Antibioticoterapia – Verona 13-15 Ottobre 2011

NOSOCOMIAL PENUMONIA• is the second most common nosocomial infection• it accounts for 15 to 18% of all hospital acquired

infections• in U.S.A. strikes an estimated 250.000 people a year

or about 1% of all patients admited to acute care hospital

• attack rate: àò4 cases per 1000 admissions in community

hospital 6 to 10 cases per 1.000 admission in academic

medical centers• one in four cases of pneumonia seen by physicians is

acquired pneumonia

R. T. Wiblin 1997

Nosocomial pneumonia

• is not only common, but also deadly• in U.S.A. it kills nearly 23.000 people a year• estimates of its crude mortality range from 28 to 37%• the mortality rate is even grater among the serious ill• patients who develop pneumonia while in the

intensive care units die 33% - 55% of the time• three – quarters of patients who have undergone

bone marrow transplantation will die if they acquire nosocomial pneumonia

R. T. Wiblin 1997

La terapia delle polmoniti comunitarie e ospedaliere

M.I.A.R. marzo 2009

Frequency of Occurance of Bacterial Pathogens Associated With CAP, HCAP, HAP, and VAP (n= 4,543)Bacterial Pathogens CAP (n=2,221) HCAP (n=988) HAP (n=835) VAP (n=499)

Gram-positive pathogens, %S. aureus (all) 25.5 46.7 47.1 42.5MSSA (all) 17.2 21.1 26.2 28.5MRSA (all) 8.9 26.5 22.9 14.6All MRSA as percentage of al S. aureus 34.8 56.8 48.6 34.4

Streptococcus nongroup 13.4 7.8 13.9 7.0S. pneumoniae 16.6 5.5 3.1 5.8Other Gram positive 7.1 7.7 8.1 8.6

Gram-negative pathogens, %Psudomonas sp 17.1 25.3 18.4 21.2Haemophilus sp 16.6 5.8 5.6 12.2Klebsiella sp 9.5 7.6 7.1 8.4Escherichia sp 4.8 5.2 4.7 6.4Enterobacter sp 2.9 3.5 4.3 5.6Anicetobacter sp 1.6 2.6 2.0 3.0Other Gram negative 4.1 9.5 3.7 6.2

M.H. Kollef et al 2009

Mean mortality rates in patients withCAP, HCAP, HAP, and VAP.

M.H. Kollef et al. Chest 2009

P < 0.0001

P < 0.0001

P > 0.05

Mor

talit

y ra

te (%

pat

ient

s)

AGENTI EZIOLOGICI DELLE HAP e VAP

Early-onset pneumonia Late-onset pneumonia Altri

Anaerobic bacteriaLegionella pneumophilaInfluenza virus types A e BRespiractory syncytial virusFungi

Pseudomonas aeruginosaEnterobacter sppAcinetobacter sppKlebsiella pneumoniaeSerratia marcescensEscherichia coliOther Gram-negative bacilli S. aureus

Streptococcus pneumoniaeHaemophilus influenzaeMoraxella catarrhalisStaphylococcus aureusAerobic gram-negative bacilli

PER LA DIAGNOSI DI HAP

ELEMENTI DIAGNOSTICI

SENSIBILITA’ SPECIFICITA’

CLINICA/LAB ALTA BASSA

RX ALTA BASSA

ASP. TRACH ALTA BASSA

BAL/PSB MEDIA ALTA

POLMONITE OSPEDALIERA (HAP) E VAP (Ventilator Associated Pneumonia): diagnosi eziologica

• BAL coltura quantitativa ≥ 104 UFC/mlSENSIBILITA’ 73%; SPECIFICITA’ 80%• PBScoltura quantitativa ≥ 10³ UFC/mlSENSIBILITA’ 67%; SPECIFICITA’ 95%• ASPIRATO ENDOTRACHEALEcoltura quantitativa ≥ 105 - 106 UFC/mlSENSIBILITA’ 82%; SPECIFICITA’ 60%• EMOCOLTURE

Lineeguida generali per la raccolta ed il trasporto dei campioni patologici

Tratto respiratorio 1. mettere l’aspirato ≤ 2 ore, RTinferiore: BAL, BW, BB, o il liquido di lavaggio in un contenitore aspirato tracheale ,

2. mettere il materiale prelevato con il brushin un contenitore sterile con soluzione salina

Escreato, espettorato 1. Raccogliere il campione ≤ 2 ore , RTsotto direttasupervisione del medicoo dell’infermiera

2. Far sciacquare al pazientela bocca con acqua

3. istruire il paziente a tossire profondamenteper produrre il campione dalle basse vie respiratorie

4. Raccogliere il campionein un contenitore sterile

Escreato indotto 1. Far sciacquare la bocca ≤ 2 ore, RTcon acqua, dopo spazzolamento di gengive e lingua

2. Con l’aiuto di un nebulizzatore, far inalare al paziente≈25ml di soluz. sterile salina al 3-10%

3. Raccogliere l’escreato indotto in un contenitore sterile

Tipo di campione lineeguida Trasporto

Andamento delle concentrazioni plasmatiche di procalcitonina,proteina C-reattiva e citochine dopo trauma chirurgico.Rappresentazione schematica (Meissner M, 1999).

Inadequate Antimicrobial Therapy Associated with Higher Mortality

10

20

40

50

60

30

0

Adeguate antimicrobialtreatment

Inadeguate antimicrobialtreatment

All-Cause Mortality

Infection-Related Mortality

Risk Factors:

– Poor antibiotic therapy (OR = 3.39)

– Bloodstream infection (OR = 1.88)

52.1%

42.0%

12.2%17.7%

Hos

pita

l mor

talit

y (%

)

p<0.001

Kollef MH et al., Chest, 1999; 115: 462-474

FADOI 2010

We recommend that, wherever possible, antimicrobial monotherapy is used for the management of bacterial HAP. Recommendation Grade A.

JAC 2008

FADOI 2010

We recommend that on the basis of the few published studies and the difficulty in interpreting results from subgroup analysis, no firm conclusion can be reached on the use of linezolid or a glycopeptide as optimal treatment of patients with HAP or VAP caused by MRSA. Recommendation Grade GPP.

JAC 2008

Tissue penetration of linezolid and glycopeptides

Tissue/fluid Linezolid Teicoplanin Vancomycin

BoneBone 60%60% 5050--60%60% 7-13%

CSFCSF 70%70% 10% 0-18%

ELFELF 450%450% 30% 11-17%

Muscle 94% 40% 30%

Intraperitoneal dyalisis fluid 61% 40% 20%

Rodvold et al. JAC 2006 Stennbergen JN et al. JAC 2005 Sun HK et al AAC 2005

FADOI 2010

NUOVI ANTIBIOTICI: INDICAZIONI

DAPTOMICINA •Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli•Sepsi – endocarditi Daptomicina non è indicata nel trattamento delle polmoniti in quanto inattivata dal surfactante

FUTURE INDICAZIONI •osteomieliti

TIGECICLINA •Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli •Infezioni complicate intraddominali

FUTURE INDICAZIONI CAP, HAP?….

21

3

38

38

37

3617

49

37

42

20

EVOLUTION OF RESISTANCE IN S. AUREUS1940: Benzylpenicillin (penG) introduced1948:1948: ßß--lactamaselactamase--positive strains predominatepositive strains predominate1950s: Resistant to all available agents1960s: Semi-synthetic penicillins introduced1961:1961: MethicillinMethicillin--resistant strains appearedresistant strains appeared1970s: Multidrug-resistant (MDR) MRSA strains detected1980s: Global spread of MDR MRSA1990s: Increasing MRSA in hospitals, sporadic nosohusial

cases1997: VISA and hVISA (S.aureus with reduced vancomycin

susceptibility)1998: CA-MRSA – no link to healthcare institutions 2002: VRSA (VanA)

0102030405060708090

100

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

Rate of invasive MRSA in Italy: 1999-2007

MRSA in Ospedale – EARSS 2004

0102030405060708090

100

I 200

5II 2

005

III 20

05I 2

006

II 200

6III

2006

I 200

7II 2

007

III 20

07I 2

008

II 200

8III

2008

I 200

9II 2

009

III 20

09I 2

010

II 201

0

0102030405060708090

100

I 200

5II 2

005

III 20

05I 2

006

II 200

6III

2006

I 200

7II 2

007

III 20

07I 2

008

II 200

8III

2008

I 200

9II 2

009

III 20

09I 2

010

II 201

0

0102030405060708090

100

I 200

5II 2

005

III 20

05I 2

006

II 200

6III

2006

I 200

7II 2

007

III 20

07I 2

008

II 200

8III

2008

I 200

9II 2

009

III 20

09I 2

010

II 201

0

OCMOPAOUI

Frequenza degli MRSAOsservatorio Epidemiologico di Infettivologia – AOUI VR

RSA -LUNGODEGENZE

ANTIBIOTICI AD ATTIVITA’ ANTISTAFILOCOCCICA

MS

OXACILLINA

CEFAZOLINA

RIFAMPICINA

COTRIMOXAZOLO

MR

VANCOMICINA

TEICOPLANINA

MINOCICLINA

COTRIMOXAZOLO

ACIDO FUSIDICO

RIFAMPICINA

MR/GISA

LINEZOLID

DAPTOMICINA

TIGECICLINA

DALBAVANCINA

CEFTOBIPROLO

TELAVANCINA

ORITAVANCINA

Vancomycin MIC “creep” – USA data

number MIC50 MIC90 N(%) MIC > 1.0

1985 MSSA 30 0.06 0.12 1/30 (3)*

2004 MSSA 25 2.0 2.0 25/25 (100)*

1985 MRSA 25 0.12 0.25 2/25 (8)*

2004 MRSA 28 2.0 2.0 25/28 (89)*

* P< 0.0001 - Kapadia M. et al 45° ICAAC abs E-807

MIC per vancomicina e % di eradicazione

Moise et al – AAC 2007

TERAPIA DELLE INFEZIONI DA MRSA

CMI VANCOMICINA≤ 1

CMI VANCOMICINA≥1

VANCOMICINA TEICOPLANINA BATTERIEMIE

SEPSIENDOCARDITI

POLMONITIINFEZIONI SNC

SSSI

DAPTOMICINA LINEZOLID* TIGECICLINADAPTOMICINA

LINEZOLID

OSTEOMIELITI

DAPTOMICINA*LINEZOLID*

* Indicazioni off label per le osteomieliti e per le infezioni del SNC

Attività sui Gram negativi multiresistentiLEVO/CIPRO

PIP.TAZ.

MEROP. IMIP.

CEFTAZ AMIK COLIMICINA SXT TIG.

ENTEROBATTERI ESBL +

+/- +/- +++ - + ++ - ++

ENTEROBATTERICARBAPENEMASI +

- - - - +/- ++ - -

ACINETOBACTER - -+

AMPI SULB

++ - +/- ++ - ++

S. MALTOPHILIA + ++TIC/CLAV

- +/- - - ++ ++

PS. AERUGINOSA + ++ ++ +/- ++ ++ - -

B. CEPACIA + + -+ MER

+ - - + +/-

Mortality in ESBL-producing vs. non-ESBL-producing Enterobacteriaceae bacteremia

Schwaber & Carmeli – JAC 2007

Mortality rates in 97 ESBL-BSI patients initially treated with antimicrobial agents to which the infecting organism displayed in vitro susceptibility Antimicrobial agents administered (n)

Non-survivors (n=18)

Survivors(n=79)

OR (95% CI) P value

Aminoglycosides (20) 5 (27.8) 15 (19) 1.48 (0.59-3.66) 0.40

β-lactam-β-lactamase inhibitors (33) 4 (22.2) 29 (36.7) 0.55 (0.19-1.55) 0.24

Carbapenems (28) 1 (5.5) 27 (34.2) 0.14 (0.02-1.03) 0.01

Ciprofloxacin (16) 8 (44.4) 8 (10.1) 4.05 (1.89-8.65) < 0.001

Tumbarello et al AAC 2007

TERAPIA DELLE INFEZIONI DA ENTEROBATTERI PRODUTTORI DI ESBL

1. IMIPENEM

MEROPENEM (ATTIVI SU TUTTI GLIENTEROBATTERI ESBL +)

ERTAPENEM

2. TIGECICLINA (NON ATTIVA SU PROTEUS)

3. COLIMICINA (NON ATTIVA SU PROTEUSE SERRATIA)

4. FOSFOMICINA (IN ASSOCIAZIONE)

IMIPENEM MEROPENEM

VANTAGGI LIMITI

•AMPIO SPETTRO •MODALITA’ DI IMPIEGO

•ATTIVITA’ SU BATTERI MULTI R •INATTIVITA’ SU E. FAECIUM

•TOLLERABILITA’ •IMPATTO ECOLOGICO

ERTAPENEM

VANTAGGI LIMITI

•MINOR IMPATTO ECOLOGICO RISPETTO AD ALTRI FARMACI

•INATTIVITA’ SU PS. AERUGINOSA?

•ATTIVITA’ SU ALCUNI BATTERI MULTI R

•INATTIVITA’ SU ENTEROCOCCHI E MRSA

•POSOLOGIA

TIGECICLINAVANTAGGI LIMITI

•AMPIO SPETTRO •AMPIO SPETTRO•ATTIVITA’ SU BATTERI MULTI R •EFFETTO BATTERIOSTATICO•CINETICA •TOLLERABILITA’ G.I.

•INDICAZIONI LIMITATE •FREQUENTE USO OFF LABEL•COSTO

COLIMICINAVANTAGGI LIMITI

•ATTIVITA’ SU BATTERI GRAM-MULTI R

•DOSE E RITMO POSOLOGICO NON DEFINITI

•CINETICA POCO NOTA

•TOLLERABILITA’

•SOMMINISTRAZIONE OFF LABEL

TERAPIA DELLE INFEZIONI DA PS. AERUGINOSA MULTI RESISTENTE

1. CEFTAZIDIME, CEFEPIME, AZTREONAM, IMIPENEM, MEROPENEM, PIPERACILLINA TAZOBACTAM

+AMIKACINA o CIPROFLOXACINA o

LEVOFLOXACINA

2. COLIMICINA

3. COLIMICINA + RIFAMPICINA4. FOSFOMICINA (IN ASSOCIAZIONE)

TERAPIA DELLE INFEZIONI DA ACINETOBACTER SPP.

1. IMIPENEM - MEROPENEM2. AMPICILLINA SULBACTAM3. COLIMICINA

4. TIGECICLINA

5. TIGECICLINA + COLIMICINA

6. MEROPENEM + SULBACTAM7. COLIMICINA + RIFAMPICINA

CID, 34; 1425-2002; JAC 42: 793 1998; CID 24:932 1997; CID, 36: 1268, 2003; CID 36:1111, 2003; JAC 54: 1085, 2004

TERAPIA DELLE INFEZIONI DA STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIA

1. COTRIMOXAZOLO2. TICARCILLINA ACIDO CLAVULANICO3. TIGECICLINA

4. TICARCILLINA CLAVULANATO + AZTREONAM

5. TICARCILLINA CLAVULANATO + COTRIMOXAZOLO

6. TICARCILLINA CLAVULANATO + CIPROFLOXACINA

AAC 41: 2612 1997, AAC 39: 2220 1995, CMR 11: 57 1998

Quale è il ruolo della tigecilina?

1.E’una nuova opzione per germi MDR che può comportare

una minor pressione da parte di quelli (i carbapenem) già

esistenti…..

2.La “diversità” delle opzioni terapeutiche (oltre i

carbapenem, pip/tazo), usate con il giusto rigore nelle

indicazioni, in parallelo alle misure standard di prevenzione

delle infezioni, potrebbe rappresentare la strategia migliore

per limitare germi MDR, PDR & XDR

Spettro d’attività in vitro della colistina

Sono naturalmente resistenti cocchi Gram-negativi e Gram-positivi, bacilli aerobi Gram-positivi, anaerobi, funghi e parassiti.

F. Menichetti – Infection 2010

Colistin: mechanism of action

Si lega al LPS anionico della membrana cellulare esterna dei gram-negativi spiazzando ioni calcio e magnesio e cosìdeterminando alterazioni della permeabilitànell’envelope cellulare, fuoriuscita del contenuto e conseguente morte cellulare

F. Menichetti _ Infection 2010

COLIMICINA : posologia1 milione X 4 i.m.

2 milioni X 3 e.v.

3 milioni X 2 e.v.

3 milioni X 3 e.v.

4,5 milioni X 2 e.v.

9 milioni o.d. e.v.

COLIMICINA: associazioni

COLIMICINA + RIFAMPICINA

COLIMICINA + MEROPENEM

COLIMICINA + IMIPENEM

COLIMICINA + PIP/TAZOBACTAM

COLIMICINA + SULB/AMPICILLINA

COLIMICINA + TUGECICLINA

Inhaled colistin as monotherapy for MDR Gram negative nosocomial pneumonia: a case series Resp Med 2009;103:707-13

pts 1 2 3 4 5HAP VAP HAP VAP VAP

P.aeruginosaA.baumannii

K.pneumoniae

A.baumannii P.aeruginosaK.pneumoniae

P.mirabilis

A.baumannii A.baumannii

Sensibilità POS POS POS genta e col genta e col

Posologiacolistina aerosol

1 milione x3 1 milione x 3 1 milione x 3 0.5 milioni x 4 1 milione x 3

Durata 6 gg 6 gg 7 gg 11 gg 6 gg

Antibiotici e.v. Pip/tazo MEM e ceftriaxone

Pip/tazo e cipro MEM Genta e pip/tazo

Durata 7 gg 5 gg + 8gg 11 gg + 5 gg 13 gg 7 gg + 8 gg

Outcome pts Dimissione ICU

Decesso Dimissione ospedale

Dimissione ICU Dimissione ICU

Outcome infez. Migiorato Peggiorato Guarito Guarito Guarito

Funz renale(creat inizio/fine

terapia)

0.5/0.5 1.7/1.3 0.6/0.5 0.5/0.5 0.6/0.6

Effetti collat respir Nessuno Nessuno Nessuno Nessuno nessuno

FOSFOMICINA• Derivato dell’acido fosfonico isolato nel 1969 da colture di Streptomyces

spp.,

- fosfomicina-trometamina o fosfomicina sale calcico: formulazione orale - fosfomicina di-sodica: formulazione parenterale

• Battericida, inibisce la sintesi di peptidoglicano ad uno stadio più precoce rispetto alle β-lattamine

• Ampio spettro d’azione- Gram positivi: S.aureus anche MR, S. epidermidis, S.pneumoniae, E.faecalis anche VR- Gram negativi: E.coli, Proteus spp, K.pneumoniae, Enterobacter spp, Serratia marcescens, Salmonella typhiINATTIVA: L. monocytogenes, Bacteroides fragilis.Acinetobacter baumannii e P.aeruginosa tendenzialmente resistenti, ma se associata ad altre classi antibiotiche può manifestare effetto sinergico

CID 2008;46:1069-77Int J Antimicrob Agents 2009;34:506-15

• Basso peso molecolare con conseguente buona penetrazione e raggiungimento di elevate concentrazioni soprattutto in corso diinfiammazione acuta. Idrofilica, basso legame proteico (< 10%) con conseguente ampia distribuzione tissutale- umor acqueo, corpo vitreo- liquor (concentrazioni pari al 25% di quelle sieriche a meningi infiammate)- prostata- cute/sottocute/muscolo > polmone > osso

• Non viene metabolizzato dall’organismo ed è escreto per via renale(90% della dose somministrata e.v. si reperisce nelle urine).

• Effetti collaterali:- gastroenterici (nausea, vomito, diarrea)- cefalea- transitorio aumento delle transaminasi- flogosi al sito di inoculo (necrotizzante se somministrata i.m.)

Drugs 2009; 69(14):1879-901 Int J Antimicrob Agents 2009;34:506-15

FOSFOMICINA

Sensibilità alla fosfomicina di Enterobacteriacee ESBL + isolate in corso di infezioni diverse da UTI e tratto gastro-enetrico

SUCCESSO CLINICOSUCCESSO CLINICO

Pts trattati 1604- guariti 81.1%- migliorati 2.9%

RIDOTTO rischio diselezionare R in corso di trattamento

Lancet Inf Dis 2010;10:43-50

FOSFOMICINAVIA DI SOMMINISTRAZIONE : E.V.

DOSE UNITARIA : 4 gr.

PICCO SERICO : 123 ± 16 mg/l

POSOLOGIA: 12-16 gr. in 3-4 dosi

METABOLIZZAZIONE: assente

LEGAME PROTEICO: < 10

VOLUME DISTRIBUZIONE: 0,3 l/kg

ESCREZIONE URINARIA: > 85 %

ELIMINAZIONE BILIARE: modesta

DIFFUSIONE NEL LCR : 20-25% dei valori serici

CONCLUSIONI

possibile, ultima, opzione, in caso di infezioni da germi privi di altre alternative terapeutiche

risultati “evidence based” confortanti, ma non disponibili studi clinici randomizzati

Lancet Inf Dis 2010;10:43-50Drugs 2009;69(14):1879-901

CONCLUSIONI• Fosfomicina può avere un ruolo nelle infezioni sostenute da P.aeruginosa MDR, il

limite è rappresentato dal fatto che solo 1/3 degli isolati è risultato fosfo-S

• Evitare monoterapia per il rischio di selezionare ceppi resistenti .

• Fosfomicina + ciprofloxacina: buona attività in vitro contro biofilm da P.aeruginosa

(esacerbazioni infettive in corso di fibrosi cistica)

• Sinergismo antibiotico con carbapenemi, aminosidi, ceftazidime, aztreonam,

ciprofloxacina, anche se ceppi resistenti a queste molecole.

Essenziale basarsi su test di sinergia in vitro prima di impostare un trattamento

Int J Antimicrob Agents 2009;34:111-20

JAC 2008

JAC 2008

STRATEGIE di PREVENZIONE della POLMONITE NOSOCOMIALE

OSPITE -Nutrizione adeguata-Riduzione/sospensione trattam. immunosoppressivi-Evitare estubazioni non pianificate/sedazione

AMBIENTE -Hand-hygiene-Misure di controllo delle infezioni ospedaliere

Interventi legati al TRATTAMENTO

-Posizione semi-reclinata-Rimozione rapida di tubi endotracheali e sng-Limitato uso di sedativi/paralizzanti-Aspirazione continua delle secrezioni subglottiche-Impiego di umidificatori-Drenaggio della condensa dei circuiti di ventilazione-Evitare la distensione gastrica

Strategie di “stewardship”

• Valutazione nel tempo delle sensibilità/resistenze• Consumi• Programmi educazionali• Protocolli di terapia empirica e mirata • (antibiotico-dose-durata-deescalation -cycling o rotation)• Ruolo del farmacista• Valutazione di indicatori di qualità (infezione

documentata – colture adeguate – terapia empirica appropriata, terapia mirata – appropriata deescalation –IV OS – associazione e/o monoterapia)

• TDM