GloméruloNéphrite Membrano -Proliférative De l’Histologie au Complément….

GloméruloNéphrite Membrano-Proliférative

De l’Histologie au Complément….

Moins de 6 % des glomérulonéphrites en France (contre 16% il y a 20 ans)

Diminution parallèle à celle de l'incidence des glomérulonéphrites aigües post-infectieuses et du RAA

Améliorations des conditions socio-économiques et sanitaires

Introduction

GNMP idiopathiques : 4% des syndromes néphrotiques de l’enfant7% de l’adulteCaucasien de 7 à 30 ans

GNMP de « type I » :Plus fréquentes chez l’adulteVirus de l’hépatite C +++

Syndrome néphrotique impur progressif (70% des cas) PU abondante quasi-constante

Hématurie microscopique très fréquente souvent abondante (parfois macroscopique)

HTA, IRC modérée (inconstante).

Syndrome néphritique (25% des cas)souvent précédé d'un épisode infectieux

IRA transitoire (prolifération extra-capillaire, de thrombi multiples,etc)

Syndrome de GNRP (5% des cas), HU macroscopiques récidivantes

Présentation clinique néphrologique

GNMP = Définition histologique +++

Primitives Secondaires

GNMP type I

GNMP type II

GNMP type III

MO + IF +ME Infections

Maladies auto-immunes

MGUS et hémopathies

Faible grossissement:

- lésions diffuses et globales- glomérules hypercellulaires avec des lumières capillaires peu visibles.

Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques (globales et diffuses) :

Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire)

Un épaississement mésangial

Des doubles contours

Des dépôts endomembraneux (+/- extra-membraneux)

La clé du diagnostic: IF ++++

- Prédominance de dépôts granuleux sous-endothéliaux (Dépôts inconstants mésangiaux et

- extra-membraneux (de type « humps »)) C3 + IgG

Dépôts « denses » typiques dans la MBG, mais aussi dans la capsule de Bowman et le versant externe de la MBT, voire les petits vaisseaux. C3 ++++

ME ++++

Même présentation que la GNMP de type I avec dépôts extra-membraneux nombreux

(et parfois des anomalies de la MBG de type "spikes" associées).

C3 + IgG

Facteurs histologiques de mauvais pronostic

Prolifération extra capillaire > 20 %

Fibrose évoluée (glomérulaire ou interstitielle)

Abondance des dépôts mésangiaux pour GNMP de type 2

IgG+IgG+ IgG-

NOUVELLE CLASSIFICATION

- 9 patients MDD- Microdissection glomérulaire- Spectroscopie de masse- Analyse des dépôts

Dépots DDD = Dépôts GN à C3 = composants de la voie alterne du complémentsDépots GNMP type I = Ig + composants de la voie classique

Nouvelle classification des GNMP

GNMP (+/- mesangioproliferative +/- croissants extracap) en MO

C3 + Ig C3 seul

GN médiée par complexes immuns Glomérulopathie à C3

Infections

MGUS et hémopathies

Dépôts denses mésangiaux et intramembraneux

Dépôts non denses mésangiaux, intramembraneux,

endo ou extramembraneux

MDD GNC3

GNMP médiée par les complexes immuns circulants

GNMP médiée par les complexes immuns

Complexes immuns circulants ou antigénémie chronique

Intéraction avec la voie la classique du complément (C3 et C4 bas)

IF+: C3 et Ig

GNMP médiée par les anticorps

Stimulus antigénique

Infectieux

Ig monoclonales et paraprotéines

Autres

Hépatopathie: hépatite; cirrhose

Cancer (carcinome)

Sarcoidose

Médicaments

« Idiopathic »

Viral Hépatites B and C; VIH

Bactérienendocardite; shunt,

abcès

Parasitairepaludisme;

schistosomiase

Autres mycoplasma;

mycobacteries

Sclerodermie

Goujerot Sjögren

Cryoglobulinémie essentielle

Leucémie

Lymphome

Myélome

GNMP médiée par les anticorps

Stimulus antigénique

Infectieux

Ig monoclonales et paraprotéines

Autres

Hépatopathie: hépatite; cirrhose

Cancer (carcinome)

Sarcoidose

Médicaments

« Idiopathic »

Viral Hépatites B and C; VIH

Bactérienendocardite; shunt,

abcès

Parasitairepaludisme;

schistosomiase

Autres mycoplasma;

mycobacteries

Sclerodermie

Goujerot Sjögren

Cryoglobulinémie essentielle

Leucémie

Lymphome

Myélome

GNMP médiée par la voie alterne du complément

ou glomérulopathie à C3

C3 +++Ig neg

DDD ou

maladie des dépôts denses

Glomérulonéphriteà

dépôts de C3

Anomalies de la voie alterne acquises ou héréditaires(mutations ou anticorps)

Glomérulopathie à C3

GNMP médiée par le complément: glomérulopathies à C3

Voie alterne du complément

spontané

C3bBbPC3 convertase alt

(C3b)2BbPC5 convertase

C6,C7,C8,C9

Complexe d’attaque membranaire

Boucle d’amplification

C6,C7,C8,C9

De la voie alterne du complément à la GN C3

C3 NEPHRITIC FACTOR

C6,C7,C8,C9

C3 NEPHRITIC FACTOR

Facteur H

C6,C7,C8,C9

C3 NEPHRITIC FACTOR

Facteur H

C3 NEF

C6,C7,C8,C9

C3 NEPHRITIC FACTOR

Facteur H

C3 NEF

C6,C7,C8,C9

ANTICORPS ANTI FH

Facteur H

Anticorps anti FH

C6,C7,C8,C9

Facteur H

Anticorps anti FH

ANTICORPS ANTI FH

C6,C7,C8,C9

MUTATION C3 gain de fonction

C6,C7,C8,C9

Facteur H

MUTATION C3 gain de fonction

C6,C7,C8,C9

MUTATION FH perte de fonction

Facteur H

C6,C7,C8,C9

MUTATION FH perte de fonction

Maladie des dépôts densesDécrit depuis 1975

Maladie des dépôts densesGlomérulonéphrite membranoproliférative(GNMP) de type II, à dépôts denses au sein

desmembranes basales ou

« maladie du dépôt dense »0.22 p. 100 des GN primitives

2 à 3 personnes par million (16-24)

Syndrome néphrotique impur et progressif (50%)

Enfant et jeune adulteParfois plus tardif

Hypocomplémentémie C3 +++ non spécifique et non corrélé à

l’activité de la maladieC3 nef (80%) …

40-50% des GNMP évoluent vers IRT après 10 ans

Mauvais pronostic si SN, atteinte rénale ou HTA persistante au moment du diagnostic

la MDD a le moins bon pronostic desGNMP

Récidive histologique sur greffon dans 80-90%

ACQUIRED PARTIAL LIPODYSTROPHYLipodystrophie partielle acquise

Glomérulonéphrite à dépots de C3Un concept plus récent

GN à C3 MDDIF Dépots mésangiaux

Endo et extra membraneuxDépôts denses

intra membraneuxmésangiaux

MBTcapsule Bowman

ME Pas de Dépots Denses Pas de C3

Clinique Identique à MDD MDD

Signes extra rénaux non oui

Anomalies de la voie alterne oui oui

Evolution vers l’IRCT Moins péjorative 40-50%

Récidive après transplantation rénale

+/- 80%

134 patients: 29 DDD 56 GN C3 49 GNMP type I idiopathique (C3+Ig)

Exploration de la voie alterne du complément

Recherche anomalies acquises (anticorps ou mutations)

Age de découverte DDD < MPGN1 < GNC3Protéinurie plus abondante DDD et MPGN 1 > GNC3

Syndrome néphrotique plus fréquent MPGN 1 > DDD > GNC3

Risque d’évolution IRCT et risque de récidive sur greffonIDEM

Survie rénale globale:63.5 % à 10 ans

Survie rénale adulte < DDD

GN à C3 et SHU atypique

Garçon de 16 moisSHU atypiqueMutation du facteur H

Glomérulopathie à dépôts de C3

5 ans aprèsTR 2 ans après

Garçon 11 mois SHU atypiqueMutation facteur H

Glomérulopathie à dépôts de C3

(extramembraneux)3 ans après

TR 6 ans aprèsrécidive shu atypique

en début de greffe

12/1998F 36 ans

S néphrotique impurC3 bas C4 normal

GNMP C3+ / Ig - + croissants

CTC + Endoxan Dialyse 04/1999

12/1998F 36 ans

TR n°1 01/2004

12/1998F 36 ans

TR n°1 01/2004

12/1998F 36 ans

TR n°1 01/2004Récidive de la maladie à

CTC + Rituximab + EPSwitch ciclo tacro

Amélioration initiale puis dégradation progressive

08/2007

12/1998F 36 ans

S néphrotique impurGNMP C3+ / Ig - + croissants

08/2007

TR n°2 11/2007

12/1998F 36 ans

08/2007

TR n°2 11/200706/2008 IRA + MAT

Shu atypiqueDialyse 08/2008

12/1998F 36 ans

08/2007

TR n°2 11/200706/2008 IRA + MAT

Shu atypiqueDialyse 08/2008

Anticorps anti facteur H+

GN à C3 SHU atypiqueMO GNMP Lésions aigues: MAT

Lésions chroniques: doubles contours+++

IF C3+++ Pas de C3

C3 plasmatique Bas ou normal Bas ou normal

Localisation du dérèglement de la voie alterne

PHASE FLUIDE PHASE SOLIDE(lésions endothéliales)

Anomalies de la voie alterne - Mutation C3 convertase (C3 and FB) regulateurs (FH, FI, MCP, et

thrombomoduline) - Anticorps

anti-FH C3 nef

Idem mais pas de C3 nef

GN à C3 et Transplantation Rénale

- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive histologique avec impact clinique+/- important- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)

UNOS: 189211 TR n°1 de 1987 à 2007

ATTENTION AU RISQUE DE

SHU atypique de NOVO

Traitement- études déjà anciennes - menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC inclues)- absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique)- différences entre les groupes de traitement souvent marginales - puissance statistique particulièrement faible- menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).

Chez l'adulte, aucune donnée concernant

l'utilisation des glucocorticoïdes dans les

GNMP idiopathiques n'est disponible

GNMP idiopathiques n'est disponible Warfarine, héparine, AaggPas d’études randomisées

GNMP idiopathiques n'est disponible Warfarine, héparine, AaggPas d’études randomiséesSi croissants extracap.

Bolus CTC +/- endoxan imurel MMF

Études de faible puissance non randomisées

GNMP idiopathiques n'est disponible Warfarine, héparine, AaggPas d’études randomiséesSi croissants extracap.

Bolus CTC +/- endoxan imurel MMF

Études de faible puissance non randomisées

A INTERPRETER AVEC BEACOUP DE PRUDENCE!!!

Traitement: KDIGO 2012

Traitement de la cause

GNMP à CICGNMP C3 ?

Traitement: KDIGO 2012

Traitement de la cause

GNMP à CICGNMP C3 ?

Traitement

GN à C3 et Eculizumab (anti C5)

Toxicité du complément dans la GN C3: 1- dépôts de C3: inhiber la C3 convertase 2- C5b9 et proliferation cellulaire glomerulaire: inhiber la C5 convertase

INDICATIONS DE L’ECULIZUMAB:

- peu de données, donc opinions d’experts

- anti C5 agit sur la part inflammatoire de la GNMP donc * si proliferation endo ou extra capillaire * taux circulant de C5b9 élevé * dégradadtion récente de la fonction rénale * peu ou pas de fibrose interstitielle/glomérulaire

- n’empêche pas les dépôts de C3 et donc la récidive

- trop peu de données pour eculizumab en greffe: curatif ou préventif

Conclusion

GNMP : définition histologique préférer la classification physiopath !!!

Anomalies de la voie alterne ++++, parfois associées !

Traitement non spécifique: selon l’évolution clinique et l’histologie- CIC: traitement de la cause et se méfier d’une anomalies de la voie alterne associée- GNC3: selon les anomalies de la voie alterne

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