Noodzaak snelle beoordeling en gezamenlijke zorg

Elisabeth Brouwer internist reumatoloog UMCG

Giant Cell (Reuscel) arteritis en PMR

Research and Focus 2017

Dept. Rheumatology and Clinical Immunology

LifeLines,

Healthy Ageing,

Autoimmunity

RA

RARA

Amyloidosis

SpA

Care and Research

International

Regional

Autoantibodies

UMC Groningen Research Focus

Age-associated Changes in Immune

Function and Tissue

http://www.metrolic.com/fountain-of-youth-discovered-scientists-reverse-ageing-process-in-mice-149820/

Indeling Presentatie

• Grote Vaten Vasculitis/GCA

• Diagnostiek

• Behandeling

• PMR

• Diagnostiek

• Behandeling

• Zorgpad GCA/PMR

• Vragen

C-GCA, LV-GCA and PMR

Disease spectrum

Adapted from Dejaco et al. Rheumatology 2016

GCA and PMR:

Frequently occuring diseases

RAPMR♀

♂

Crowson et al. A&R 2011

GCA

Kliniek GCA/PMR

C(craniele)-GCA

– Hoofdpijn (a. temporalis)

– Visusstoornis/verlies (a. oftalmica)

– Kaakclaudicatie (a. facialis)

– Scalp necrosis (a. occipitalis en a. temporalis)

– TIA/CVA (a. carotis, a. vertebralis)

LV (Large Vessel)-GCA

– Malaise , koorts, afvallen

– Arm (a. axillaris, a. subclavia)/been (a. iliaca, a. femoralis) claudicatie

– PMR

– Aneurysma aortae

– PMR klachten

Hoe stel je de Diagnose?

• RCA patiënten dienen te voldoen aan de ACR classificatie criteria;

• Leeftijd > 50 jaar

• Nieuwe of andere hoofdpijn

• Gevoeligheid, verminderde pulsaties of verdikte temporaal arterie

• BSE > 50 mm / uur

• Biopsie; mononucleaire granulomateuze arteritis temporalis

Hunder GC et al . Arthritis Rheum 1990

Klacht Sens• Hoofdpijn 76%• Afvallen 43%• Koorts 42%• Moeheid 39%• Anorexie 35%• Polymyalgia 34%• Kaakclaudicatio 34%• Visusdaling (unilat) 24%• Visusdaling 9%

– (bilat) 15%• Diplopie

Smetana GW et al. JAMA 2002

Verschijnsel Sens• AT verdikking 47%• Geen pulsaties AT 45%• Schedelpijn 31%

Lab. Afwijking Sens• ↑ BSE 96%• Anemie 44%

• Sensitiviteit bepaald

door

– segmentale karakter

van de aandoening

– grootte biopsie > 2-3

cm

• Tweede biopsie

(contralat): ca. 5% meer

opbrengstNiederkohr RD Ophthalmology 2005Boyev LR et al Am J Ophthalmol 1999

Gouden Standaard biopsie Temporaal

arterie

Inflamed and occluded artery

Aneurysm

Normal artery

Leading to

ischemia

Risk of rupture

Outcome; stenosis C-GCA and

aneurysms LV-GCA

Ulcera hoofdhuid

Chewing gum test for jaw claudication in GCA

• Chew gum at the rate of of one chew per second

• Pain after 2-3 minutes of chewing

• Disappearence in rest

• Reproducible

Hung Kuo et al Sydney Australia NEJM May 5, 2016

Aanvullende Diagnostiek/ Imaging

Examination of the Temporal Arteries

The patient

should be supine

Start with longitudinal

scan

in front of the left ear

Use colour Doppler

mode

Bruyn GA & Schmidt WA. Introductory guide to musculoskeletal ultrasound for therheumatologist, 2006, Houten, NL: http://ultrasoundfortherheumatologist.com

Ultrasound: Findings in GCA

normal longitudinal

„halo“ longitudinal

normal transverse

„halo“ transverse

Wolfgang SchmidtTABUL

Ultrasound: Findings in GCA

The wall swelling („halo“) in temporal arteritis is hypoechic, not anechoic!

The artery lumen is anechoic

Wolfgang SchmidtTABUL

Arteriosclerosis is hyperechoic

Ultrasound: Findings in GCA

Wolfgang SchmidtTABUL

Axillary Artery Ultrasound

Schmidt WA, et al. Rheumatology 2008;47:96-101

Start with axillary longitudinalstandard scan for shoulder

Move probe about 1 cm mediallyin most patients

In this patient the axillary arterylocalises adjacent to theaxillary recess

Patient withLarge-vessel GCA

Ultrasound:

Sensitivity / Specificity

Sensitivity Specificity

72 % 55 % 99,5 %94 %

75 % 66 % 96 % 95 %

88 % 87 % 96 % 96 %

1 StudyN=751TA:101

23 StudiesN=2036TA:476

Largest series: Schmidt WA, et al. Ann Int Med 2003;138:609Meta-analysis: Karassa FB, et al. Ann Int Med 2005;142:359-69

Stenosis

Occlusion

Halo

All

together

FDG/PET/CT

FDG/PET/CT

FDG/PET/CT

PET/CT

• Betrouwbaarheid afhankelijk techniek en beoordeellaar

• Betrouwbaarheid afhankelijk medicatie

• First impression

• Aorta to Liver SUV

• Pattern of Uptake

Lensen et al Biomed Res Int 2015

Stellingwerf et al Clinical Nuclear Medicine 2015

CTA en MRA

MRA 3 Tesla T1Fat suppressed

Veldhoen Eur Rad 2014

MRA 1.5 Tesla T1Fat suppressed

Veldhoen Eur Rad 2014

Behandeling

• Inductie therapie:

• Start Prednisolon 40-60 mg/dag.

• Indien oogheelkundige betrokkenheid: opname voor 3 maal 1000 mg Methylprednisolon (Solu-medrol) i.v.

• Afbouwschema:

• Indien klinische en biochemische remissie na 3-4 weken bereikt is, start afbouwschema:

• met 10 mg/2 weken tot 20 mg/dag

• daarna met 2,5 mg/4 weken (mits remissie is bereikt) tot 10 mg/dag

• daarna met 1 mg/4 weken (mits remissie is bereikt) tot 0 (zie voorbeeld PMR).

Co-mediactie

• Omeprazol 20mg

• Alendroninezuur 70 mg/week

• Calcichew D3 500mg/ Vit2 dd

• Zo nodig paracetamol 3 dd 1 gram

• Naproxen max 2 dd 500 mg

• Carbasalaat calcium = ter discussie

Monitoren

• Ziekte activiteit GCA; symptomen systemische dan wel craniele GCA + een verhoogde BSE dan wel crp

• Schade GCA; Screen in hoog risico groep op AA dmv X-Thorax AP en Lateraal (TTE op indicatie) en echo abdomen ieder 2 jaar

• Bijwerkingen; Maag, BDM en Vit D

Risico Aneurysma / Stenose Aorta

• Oudere leeftijd hoger risico

• BSE niet heel hoog

• Wel hoge FDG PET uptake

• Geen dyslipidemie

• Voorafgaand CVA

• HLA DRB1*04, meer inflammatie

Recidief/ relapse

• Definitie: terugkeer symptomatologie in

combinatie met oplopen BSE en CRP;

• Verhoog prednisolon dosis met ten minste 10

mg per dag, indien dosis ten tijde van recidief

nog boven de 15 mg is.

• Start Methotrexaat als adjuvante behandeling

Jover et al Ann Int med 2001, Hoffman AR 2002, Spiera, Mahr AR 2007

Risk of Relapse

Large-vessel giant cell arteritis: a cohort studyFrancesco Muratore, Tanaz A. Kermani, Cynthia S. Crowson,Abigail B. GreenCarlo Salvarani1, Eric L. Matteson andKenneth J. Warrington. Rheumatology 2014

Duration of Steroid Treatment

Large-vessel giant cell arteritis: a cohort studyFrancesco Muratore, Tanaz A. Kermani, Cynthia S. Crowson,Abigail B. GreenCarlo Salvarani1, Eric L. Matteson andKenneth J. Warrington. Rheumatology 2014

Mahr et al. AR 2007

Methotrexate is effective in GCA

CS and TS- DMARDS

CS-DMARDS

Not effective

• Hydroxychloroquine (1 RCT) (moderate quality of evidence)

• Cyclosporine (2 RCTs) (moderate quality of evidence)

Effective

• Azathioprine (moderate quality of evidence),

• leflunomide, mycophenolatemofetil, cyclophosphamide and dapsone (low quality of evidence)

TS-DMARDS

• Baricitinib (selective and reversible inhibitor of JAK1 and JAK2 suppressive effect on both the Th17 (IL-6, IL-23) and Th1 (IL-12, IFN-γ) pathways. ClinicalTrials.gov NCT03026504; Baricitinib in Relapsing Giant Cell Arteritis (GCA): A

Phase II, Single-institution, Open-label Pilot Study Matthew J Koster

Buttgereit JAMA June 14, 2016 Volume 315, Number 22, Misra Autoimmunity Reviews

16(2017); 179-191, Smolen ARD 2013

TNF blockade

• Infliximab 1 RCT not effective (Hoffmann 2007 )

• Etanercept 1 RCT not effective (Martinez 2008)

• Adalimumab 1 RCT not effective (Seror 2014)

IL-1 blockade

• Anakinra human interleukin -1-receptor

antagonist (r-metHuIL-1ra) (Ly JBS 2013)

• Gevokizumab monoclonal antibody

targeting interleukin-1-beta (IL-1β) (no results)

Smolen ARD 2013

Breakthrough targeting IL-6

Masahiko Mihara et al. Clin. Sci. 2012;122:143-159

©2012 by Portland Press Ltd

Tocilizumab= anti-Interleukine 6 receptor Mab

Sustained Remission: Primary and

Key Secondary End Points (cont)

14 17,6

56 53,1

0

20

40

60

80

100

n = 50 51 100 49Pat

ien

ts in

Su

stai

ned

Rem

issi

on

, %

p < 0.0001

p < 0.0001

p < 0.0001

p = 0.0002

• Superior efficacy of TCZ + 26-week prednisone versus

26-week and 52-week prednisone alone

PBO + 26 PBO + 52 TCZ QW TCZ Q2W

44

https://www.rocherheumatology.com/1/212/GIACTAOral_Stone

Indeling

• Grote Vaten Vasculitis/GCA

• Diagnostiek

• Behandeling

• PMR

• Diagnostiek

• Behandeling

• Zorgpad GCA/PMR

• Vragen

Polymyalgia Rheumatica

• Inflammatoire ziekte: pijn en ochtendstijfheid

in schoudergordel, heupgordel en nek

• Leeftijd > 50,

• 30-50% van patiënten overlap met GCA

• Vaak (sterk) verhoogde BSE en CRP

Diagnose

• Geen gouden standaard

• Geen ziekte specifieke biomarker

• Pijn en stijfheid komen bij veel reumatische

ziekten voor RA / OA

• Heterogeniteit in het ziekteverloop

• Respons op glucocorticoiden vaak langzaam

• Meerdere Classificatie Criteria

PMR and imaging

• Many different imaging abnormalities have been described in PMR Camelllino and Cimmino 2012

• Shoulder ultrasound has been suggested to be especially useful Sakellariou et al., 2013

• Unlike RA, capsular/extracapsular inflammation > synovial inflammation in PMR Marzo et al 1997,

McGonagle et al., 2001, Cimmino et al., 2013

• Imaging could identify the anatomical structure involved (e.g. synovitis versus bursitis) with greater precision, improving diagnostic accuracy

Classificatie EULAR/ACR 2012

Behandeling PMR

• Anno 2017 prednisolon monotherapie?

A multicenter randomized placebo controlled

treatment study of leflunomide in

polymyalgia rheumatica

Maria Sandovici MDPhD

Suzanne Arends PhD

Liesbeth Brouwer MDPhD

Background

• PMR is the most common inflammatory musculoskeletal

disease in adults >50 years old

• Glucocorticoids are the mainstay of treatment

• Unmet need for alternative/adjuvant treatments

– 50% of patients relapse or have difficulties to reduce glucocorticoids

– Glucocorticoids have short-term and long-term side-effects/toxicity

• Low dose Methotrexate low-moderate GC-sparing effect

– 2 blinded RCTs and 4 open label studies

Why leflunomide

• Leflunomide has shown effectiveness in 2 case

series

Dasgupta et al. 2012, Diamantopoulos et al 2013

• Effective, inexpensive and safe DMARD

• Inhibits

– the dendritic cell maturation and their T cell stimulatory

capacity

– production of IL-17, TNF-α, IL-2, IL-6,IL-12

A randomized, double-blind, placebo controlled study

� Prednisolone tapering:

week 1-4 prednisolone 15 mg once daily

week 5-8 prednisolone 12.5 mg once daily

week 9-12 prednisolone 10 mg once daily

week 13-16 prednisolone 7.5 mg once daily

week 17-20 prednisolone 5 mg once daily

week 21-24 prednisolone 2.5 mg once daily

week 25-26 prednisolone 2.5 mg every other day

week 27 no steroids

� Leflunomide/Placebo:

Week 1-2: 20 mg every other day

From week 3 on till 24 months: 20 mg once

daily

� Intolerance /side effects

� Methotrexate 10-15 mg/week

On Physicians decision as rescue therapy

Criteria for response, relapse or recurrence of PMR

Consensus criteria for PMR

Response will be assessed by

(1) > 70% patient global improvement,

(2) > 70% reduction in morning stiffness

(3) Normal CRP (<5) and / or ESR (< 30)

Relapse

Signs of active PMR (aching and stiffness at shoulder, hip girdle, or both)

Increased ESR (>30 mm/h) and/or CRP (>5 mg/L).

Recurrence if it was observed after steroid withdrawal.

Criteria for remission

No signs of active PMR (aching and stiffness at shoulder, hip girdle, or

both) and a normal ESR and/or CRP

Participating Centers

• University Medical Centre Groningen, the Netherlands

• ZGT (Zorg Groep Twente), Almelo, the Netherlands

• Southend University Hospital, Westcliff-on-sea, UK

• Chapel Allerton Hospital, Leeds Teaching Hospitals NHS Trust, Leeds, UK

• Medical University Graz, Austria

• Clinic for Rheumatology and Clinical Immunology, Charite, Berlin, Germany?

• Aarhus University Hospital Nørrebrogade, Aarhus, Denmark

• Esbjerg /Kristiansand

Costs

• Monitoring in the Netherlands€ 21.000,-.

• Monitoring European Centers € 43.000,-.

• Building CRF

• Costs production capsulated leflunomide

• Costs for running the study/ performing US/

biobanking

• Costs partly provided by daily clinical practice

Preparation Medical Ethical Proposal, optimization TRIAL design by Trial methodologist

Development CRF, install data safety monitoring board

Preparation leflunomide and placebo tablets

Training CRF, S(AE) reporting, biobanking and ultrasound

Randomization inception cohort UMCG/ ZGTRaise international funding

Set up participating European centers Optimize eCRF / protocol/ include feedback patients

Randomization validation cohort

Assessments 2 weeks, 1, 3, 6 and 9, 12, 18 and 24 months

Relapse visits

Monitoring

24 months end of study

Data cleaning and analysis

Indeling

• Grote Vaten Vasculitis/GCA

• Diagnostiek

• Behandeling

• PMR

• Diagnostiek

• Behandeling

• Zorgpad GCA/PMR

• Vragen

NHG richtlijn M92 februari 2010

Polymyalgia Rheumatica en Arteriitis Temporalis

• VERWIJZING OF CONSULTATIE

• Verwijs bij:

• acute visusdaling, (geheel of gedeeltelijk) gezichtsveldverlies of dubbelzien met spoed naar de oogarts;

• vermoeden van arteriitis temporalis naar een reumatoloog/internist binnen 24 uur;

• ernstige bijwerkingen van of contra-indicaties voor langdurig gebruik van glucocorticoïden naar de reumatoloog/internist voor een eventuele behandeling met methotrexaat.

Acute zorg bij uitval

• De diagnostiek dient zo georganiseerd te zijn dat er zo min mogelijk tijdverlies plaatsvindt. Het dient adequaat en tijdefficiënt plaats te vinden. Met ander woorden bij voorkeur georganiseerd op 1 dagdeel

• Echo/doppler en of Pet/CT• Arteria Temporalis biopt• Bij visus klachten spoedconsult OHK• Bij Amaurosis fugax spoedconsult neuroloog• Bij aortitis ook infecties zoal lues uitsluiten en

bloedkweken doen

Problemen GCA spoed

• Multi-disciplinaire Structuur CSO Onvoldoende Afgestemd

– Reumatologie / Systeemziekten/ Interne geneeskunde– Oogheelkunde– Neurologie – Vaatlaboratorium– Neurochirurgie– Nucleaire geneeskunde)

• Verwijzingsstructuur / Afsprakenstructuur

Belangrijk onderscheid spoed vs niet spoed

Patil ClinExpRheum 2014

Chronische zorg

• De diagnostiek dient zo georganiseerd te zijn dat er zo min mogelijk tijdverlies plaatsvindt. Het dient adequaat en tijdefficiënt plaats te vinden. Met ander woorden bij voorkeur georganiseerd op 1 dagdeel

• Echo/doppler en/of PET/CT• Arteria Temporalis biopt• Bij Aortitis ook infecties zoal lues uitsluiten

en bloedkweken doen

72

Afspraak 1

– Bloedonderzoek (GCA screenings protocol)

– US vaten

– Bij visusklachten OHK

Afspraak 2

– Bioptafname (neurochirurgie) indien cranieleGCA.

– PET/CT indien systemische RCA

2 -3 dagen

Afspraak 3

– Uitslag biopsie en PET/CT

– Start steroiden 40-60 mg per dag in combinatie met gastro- en bot-protectie

Afspraak 3 / 4

– Afspraak systeemziekten en OHK indien noodzaak OHK follow up.

– Inkaart brengen risico op comorbiditeit; Osteoporose (BDM), Tensie, HbA1C, Infecties

Vervolgtraject:

– Geen GCA� afronding GCA traject

– Indien GCA � tight control vanwege hoge dosis

glucorticoiden en hoge kans op bijwerkingen

Zorgpad Verdenking GCA

Zorgpad Diagnostiek GCA Multidisciplinair/ Landelijk

-Verwijzing verdenking GCA en PMR:

- Screening brief door arts vasculitis expertisecentrum

- Med secr Reumatologie en Klinische Immunologie maakt afspraak op korte termijn

Afspraak 1

– Bloedonderzoek Hb,BSE en CRP

– C(raniele) GCA US vaatlab/biopsie

– LV(Large Vessel ) GCA PET/CT

– C-GCA en LV-GCA samen US vaatlab/ biopsie/ PET/CT

Klachten van de VISUS of TIA/CVA verdacht voor RCA; spoedconsult OHK/neurologie

Samenvattend GCA

• Patienten hoeven niet altijd hoofdpijn te hebben

• Wel acute fase , verhoogde BSE echter in 3% van de patienten niet verhoogd

• OHK betrokkenheid 30%, kan nog ontstaan na start steroiden

• Biopt is nog steeds gouden standaard, maar kan negatief zijn

Samenvatting GCA/ PMR

• GCA veelvoorkomende aandoening overlap met PMR

• Bij zowel GCA als PMR geen ACPA

• Alle grote vaten kunnen meedoen

• Behandeling prednisolon

• DMARD’s in opkomst

UMCG poli GCA en PMR

• Snelle Service

• Diagnostiek oa Echo, biopt, PET/low dose CT

• Start behandeling na diagnostiek

• Onderzoek gericht op verbetering diagnostiek en behandeling.

• Contact:

e.brouwer@umcg.nl 77053 a.rutgers@umcg.nl77122 m.sandovici01@umcg.nl volgt

Bedankt voor uw aandacht

• Grote Vaten Vasculitis/GCA

• Diagnostiek

• Behandeling

• PMR

• Diagnostiek

• Behandeling

• Zorgpad GCA/PMR

• Vragen

• Dept. of Pathology

– Arjan Diepstra

– Erlin Haacke

• Dept. of Laboratory Medicine

– Caroline Roozendaal

– Bartjan Kroesen

• Dept. of Nephrology

– Jan Stephan Sanders

– Coen Stegeman

• Dept. of Laboratory Medicine

– Peter Heeringa

• Dept. of Rheumatology and Clinical

Immunology

– Niels van der Geest

– Yannick van Sleen

– Jacolien Graver

– Qi Wang

– Minke Huitema

– Nico Bos

– Bram Rutgers

– Maria Sandovici

– Wayel Abdulahad

– Mieke Boots

NC Smit fonds

Acknowledgements