Post on 06-Oct-2020
GCP Refresher 2017
Sarah Berner & Sven Trelle
CTU Bern
University of Bern
19.05.2017
Topics
> Lectures
— Quality Management
— Risk assessment in clinical trials
— (Risk-based) monitoring
> Practicals
— Risk assessment of a trial
— On-site monitoring
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QUALITÄTS-MANAGEMENT FÜR DIE KLINISCHE FORSCHUNG
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Agenda
> Grundlagen Qualitätsmanagement
> Qualitätsmanagement in der klinischen Forschung
> Ziel und Zweck Implementieren von qualitätssichernden Elementen für die klinische Forschung
> Risk-based QM
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Was ist Qualität?
> neutral: die Summe aller Eigenschaften eines Objektes, Systems oder Prozesses
> bewertet: die Güte der Eigenschaften eines Objektes, Systems oder Prozesses
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Definition von Qualität
> „Qualität ist der Grad der Übereinstimmung zwischen zuvor formulierten Kriterien (SOLL) und der tatsächlichen Leistung (IST)“ (Donabedian 1968)
> “The adjective quality (…) refers to the degree to which a set of (…) characteristics (IST) fulfils a set of requirements (SOLL).” (ISO 9000:2015)
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Kernaussagen
> Qualität ist ein SOLL - IST Vergleich
> Das SOLL muss definiert sein
> Das IST muss mit dem SOLL übereinstimmen
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Dimensionen der Qualität
Strukturen/Rahmenbedingungen
• Personen (Anzahl, Kompetenzen)
• Infrastruktur
• Informationen
• Technologien
Prozesse/Abläufe
• Was wird gemacht
• Wie es gemacht wird
Output/ Outcome/ Ergebnisse
•CL durchgearbeitet•Fragen gestellt•Patient ist informiert•Patient eingeschlossen•Visite durchgeführt•IMP verabreicht
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Begriffsklärung
> Qualitätsmanagement (QM): alle koordinierten, organisatorischen Massnahmen, die der Verbesserung von Rahmenbedingungen, Prozessen und Leistungen jeglicher Art dienen.
> Qualitätsmanagement-System (QMS): Ein System ist die Summe von allen Elementen und Prozessen, welche miteinander agieren um ein gemeinsames Ziel (Qualität) zu erreichen.
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QM für die klinische Forschung
Die Durchführung einer klinischen Studie ist von der Planung bis zum Abschluss (oder Abbruch) reguliert:
→ durch das Humanforschungsgesetz und seiner Verordnungen
→ durch internationale Richtlinien
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QM für die klinische Forschung
> Qualität von Studien geregelt durch GCP Richtlinien und HFG:
— Systems with procedures that assure the quality of every aspect of the trial should be implemented. The principles of ICH GCP 2.13
— The sponsor should implement a system to manage quality throughout all stages of the trial process. ICH GCP 5.0
— The sponsor is responsible for implementing and maintaining quality assurance and quality control systems with written SOPs to ensure that trials are conducted and data are generated, documented (recorded), and reported in compliance with the protocol, and the applicable regulatory requirement(s). ICH GCP5.1.1
Kernelemente eines QMS
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Überwachung und Verbesserung
ProzesseRessourcen (Personal/
Infrastruktur)Dokumentation
Qualifikation und Training
Führung und Qualitätskultur
Regelkreis des Qualitätsmanagements
PDCA Prozess
> Plan: Bedarfsanlyse, Analyse der IST Situation, Festlegen der Ziele und Massnahmen
> Do: Einführen der geplanten Massnahmen
> Check: Überprüfung der Zielerreichung, der Wirksamkeit
> Act: Verbesserung
Zweck/ Nutzen eines QMS auf Organisationsebene
Effizienter und wirksamen Einsatz von personellen und finanziellen Ressourcen
> Klinische Forschung: Komplexer Prozess von der Planung bis zur Publikation, Zusammenarbeit mit diversen Partnern, Bereitstellung und Aufrechterhaltung von diversen Ressourcen
> Geregelte und einheitlich umgesetzte Verfahrensweisen reduzieren ineffiziente und unwirksame Prozesse
> Klare Strukturen und Verantwortlichkeiten erhöhen bei den Mitarbeitenden das Verständnis für ihre Aufgaben und die Schnittstellen, Begünstigung der Mitarbeiterzufriedenheit.
> Durch dokumentierte Abläufe wird betriebliches Wissen gesichert, Mitarbeitende können effizienter und nachhaltig eingearbeitet und geschult werden.
> Definierte Strukturen und Prozesse können auf ihre Umsetzung und Effizienz hin überprüft und bei Bedarf verbessert werden.
Risikobasierte Qualitätssicherung
> Massnahmen der Qualitäts-Sicherung sollten im Verhältnis zu den Risiken eines Prozesses stehen
> Ziel der risikoadaptierten Qualitäts-Sicherung ist es, die Risiken für die Prozesse einer Organisation systematisch zu identifizieren, zu bewerten, und entsprechend zu kontrollieren, und die verfügbaren Ressourcen effizient einzusetzen
> Risiken identifizieren Qualitätssicherungs Massnahmen ableiten
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Risikobasierte Qualitätssicherung am Bsp. der CTU Bern
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Risikobasierte Qualitätssicherung am Bsp. der CTU Bern
> Kernprozess: klinische StudienSubprozess: StatistikVerfahren: Sample Size Calculation
> Risiko identifizieren
> Risiko analysieren
> Risiko bewältigen
> Risiko überwachen
> Risk Register
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PRACTICAL: RISK REGISTER
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Praktisches Üben/Anwenden
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Risiko
Identifikation
Identifizieren Sie die Risiken im Beispiel “Archiving
and Destruction”
Beschreiben sie das Risiko
Risiko
Assessment
Bewerten Sie das Risiko hinsichtlich
Eintretenswahrscheinlichkeit (Likelihood) und
Auswirkung bei Risikoeintritt (Impact)
Risiko
Bewältigung
Leiten sie Massnahmen zur Risikobewältigung ab
Risiko
Überwachung
Leiten sie Massnahmen zur Risikobewältigung ab
RISK-BASED QUALITY MANAGEMENT OF CLINICAL TRIALS AT CTU BERN
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Quality risk management
> ICH Q9 Guideline …
> Principles
— The evaluation of the risk to quality should be based on scientific knowledge and ultimately link to the protection of the patient (rights and safety; ST)*; and
— The level of effort, formality, and documentation of the quality risk management process should be commensurate with the level of risk.
— *, the integrity/validity of the data, and regulatory compliance?
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Quality risk management process
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An approach to guide everything …
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Quality risk management for a clinicalstudy
Study documents
Protocol
•Draft
•Approved version
•Amendments
eCRF
…
Systematic risk assessment
Study/protocol risks
•Safety
•Data quality
•Regulatory
•…
Operational risks
•Financial
•…
Organizational risks
•Reputation
•…
Plans
Data Management and Quality Plan (DMQP)
On-site and Remote Monitoring Plan
Statistical Analysis Plan (SAP)
(Data Monitoring Committee (DMC) Charter)
Monitoring
Sponsor activity
Project management
(Site) Internal checks
Central Data Monitoring
Remote and on-site monitoring
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Clinical trial roadmap
> ParagonRx
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On every level …
Organization
Process I
Project I
Process a Process b
Project II
Process a Prcoess c
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Risk register on the organizational level
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Core processes of a clinical study
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Planning
Risk assessmentReview
Risk management of individual trials
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Planning
Risk assessmentReview
Concept
Risk assessmentReview
Monitoring – possibilities for confusion
Risk monitoring
Versus
Monitoring as a risk mitigation strategy
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Does it concern me?
> Real-time detection (& resolution) not «you snooze youloose»
> Explicit/transparent and conscious decision-making
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HOW?
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Guiding
> To collect/generate valid data
> While
— Ensuring the safety of participants
— Respecting the rights of participants
— Adhering to regulations
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Relationships of documents
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Study
Risk
Register
Key
Process
Indicators
Key
Variables
(Queries)
Report
Statistical
code
Statistical
code
Statistical
code
Meeting
Protocol
eCRF
ReportReportReport
ReportReportReport
ReportReportReport
Protocol
(draft)
Monitoring
Plan
DMQP
SAP
DMC
Charter
PRACTICAL: RISK REGISTER OF A TRIAL
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Planning
Risk assessmentReview
Risk management of individual trials
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Planning
Risk assessmentReview
Concept
Risk assessmentReview
Task
> Read the synopsis of the trial (no more information availableat that stage: concept phase!)
> Assess risks for the trial as it is currently planned (together with neighbor)
> Dimensions you might want to consider
— Approval
— Costs/funding
— Safety
— Objectives
— Feasibility
— …
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(RISK-BASED) MONITORING
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(Risk-based) Monitoring
> Not restricted to on-site or data monitoring but rather all processes related to overseeing the trial
— Central data monitoring
— On-site and remote monitoring
— Project management
— Sponsor activities
— Statistical data cleaning
— …
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Monitoring, for what?
> Link between sponsor and study site
> Support for the site during the (conduct of the) trial
> Quality control (as early as possible):
— Prevention of queries (Query = «Questions» re data in eCRF (discrepancies, …)
— Detection of compliance issues
— Patient safety
— Data quality in general
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Role of the monitors
Industry-sponsored trials Monitor is usually the main point of
contact for the study site
Investigator-initiated trials Sponsor (project manager) is usually the
main point of contact for the study site
Monitor often acts as a consultant
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Sponsor
Monitor
Trial Site
Sponsor
Site
Monitor
Trial Site
Qualification of monitors
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ICH-GCP 5.18.2
> Sponsors decides
> Appropriately trained
> Monitor must be familiar with the trials (protocol, patientinformation, IMP, …), SOPs of the sponsos, regulations, GCP
The monitor should be independent of the study team
Monitoring – a must?
> Clinical trials
o Klinische Versuche müssen nach den Regeln der Guten Klinischen Praxis durchgeführt werden (KlinV, §5)
o Der Sponsor muss sicherstellen, dass die Studie adäquat monitoriert wird (ICH-GCP §5.18)
o Generell ist ein on-site Monitoring nötig – vor, während & nach der Studie (ICH-GCP §5.18)
> Studies other than clinical trials
o ICH-GCP gilt für klinische Versuche
o Monitoring nicht notwendig, aber empfohlen
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What to monitor determines how tomonitor
> Processes? Informed consent
? Assessments
? …
! (Observation)
! Indicators
To (re)act early on/prevent (worse) incidents or invalid data
> Facts/data? Individual variables
? Investigator Site File
? …
! Checks
! Cleaning
To correct invalid/incorrect data
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On-Site Monitoring vs. Central Data Monitoring
> On-site Monitoringo Visiten vor Ort
o Überprüfung der ordnungsgemässen Durchführung der Studie
o 100% SDV / Key data (meist Stichproben)
o Informed consent
o Medikamente: Accountability & Lagerung etc.
o Prozesse
o ISF/TMF
o Etc.
> Central Data Monitoring und Remote Monitoringo Keine Visiten vor Ort
o Überprüfung der Studiendatenbank auf z.B.:
o Vollständigkeit
o Primäre Endpunkte
o Inkonsistenzen
o Suche nach «Outliers»
o ev. Trigger für On-site Monitoring Visite(n)
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Monitoringplan
> Der Sponsor muss die Art und das Ausmass des Monitorings festlegen (GCP 5.18.3)
Monitoringplan:
> Vor Einschluss des ersten Patienten zu erstellen
> Ev. Risiko-adaptiertes Monitoring (z.B. studienspezifisches Risiko, Eintretenswahrscheinlichkeit & Konsequenzen, Komplexität der Studie)
> Art und Anzahl der Visiten, Trigger?
> Was wird gereviewed?:
— Umfang der SDV, welche Daten von wie vielen Patienten
— Medikamente (Lagerung und Accountability)
— AEs/SAEs
— ISF/TMF
— etc.
> Central Data Monitoring
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Example for a Central (Data) Monitoring strategy
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Derived measures to monitor the risk(Key Process Indicators)
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Monitoringplan
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Risk potential Clinical trial - examples
A Very low Phase IV – therapy optimization
Non-invasive
B Low Phase III – marketed drugs; related indication
C Inter-
mediate
Phase III – new indication
Vulnerable population
D High Phase I and II
First clinical trial of new device, surgery...
Monitoring-Budgetierung
> Monitoring kann ein beachtlicher Budgetpunkt sein, deshalb früh bei Budgetplanung berücksichtigen (z.B. bei Einreichung einer Grant application)
> Welche Überlegungen sollte man sich dazu machen:
o Risiko der Studie
o Welche Art von Visiten soll durchgeführt werden?
o Wie viele Visiten?
o Wie viele Zentren sind beteiligt?
o Sollen alle Zentren besucht werden? (Reisekosten!)
o Ist Central Data Monitoring geplant?
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On-Site Monitoring: Visitentypen
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Before study
conduct
During study conduct
After study
conduct
Initiation
Visit
Close-down
visit
Pre-
Study
visit
Monitoring
visits
On-Site Monitoring: Visitentypen
> Pre-Study Visit (PSV)
o Ziel: Interesse und Eignung eines Studienzentrums abkläreno Besprechung der wichtigsten Aspekte des Studienprotokolls (z.B. Ein-
und Ausschlusskriterien, Anzahl Studienvisiten)
o Anzahl geeignete Patienten
o Infrastruktur (z.B. Aufbewahrung Prüfpräparat, Labor, Räumlichkeiten, Apparaturen)
o Qualifikation des Studienteams (z.B. GCP-Kurse, Erfahrung)
o Art der Datenerfassung (Papier, elektronisch)
o Zugang zu Source Data
o Konkurrenzstudien
o Finanzielle Aspekte
o Dauer: ca. 1.5 – 2 Stunden
o Teilnehmer: Prüfarzt, Study Nurse/Study Coordinator, Monitor
o Formale PSVs werden bei Investigator-Initiierten Studien nur ausnahmsweise durchgeführt
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On-Site Monitoring: Visitentypen
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> Site Initiation Visit (SIV)o Ziel: Startschuss - der erste Patient kann ohne grössere Probleme
eingeschlossen werdeno Besprechung Studienprotokoll (Ein- und Ausschlusskriterien, Studienablauf)
o Vorgehensweise bei der Patientenaufklärung
o SAE-Reporting
o Korrektes Handling der Studienmedikation
o Labor
o CRF/eCRF-Training
o Review Investigator Site File
o Ev. GCP-Richtlinien (refresher)
o Dauer: ca. 4 Stunden
o Teilnehmer: Idealerweise gesamtes Studienteam, ggf. Vertreter des Sponsors, Monitor
o Kann auch durch Investigator Meeting ersetzt werden
o Falls keine formale SIV/InvMeeting durch Sponsor Internes Meeting Studienteam vor Studienstart trotzdem sehr empfehlenswert
On-Site Monitoring: Visitentypen
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> Reguläre Monitoringvisite (MV)o Ziel: «Prozesskontrolle» der Studiendurchführung
o Überprüfung, ob die Studie gemäss Protokoll, GCP und den gesetzlichen Richtlinien durchgeführt wird
o Überprüfung PICs ohne vorhandene schriftliche Einverständniserklärung darf der Monitor keine Einsicht in die Patientendaten nehmen!
o Überprüfen der CRFs (Source Data Verification)
o Überprüfung des Studienstatus (Rekrutierungsrate, Drop-Outs, Ausschlüsse)
o Überprüfung des Handlings des Prüfproduktes (Accountability, Lagerung)
o Überprüfung ISF/TMF (Essential documents gemäss GCP)
o Überprüfung der Prozesse
o Besprechen von korrigierenden und präventiven Massnahmen, inkl. «rootcauses»
o Dauer: idR. ganzer Tag
o Teilnehmer: Prüfarzt, Study Nurse/Study Coordinator, ev. Apotheker, etc., Monitor
o Frequenz der Visiten kann angepasst werden, abhängig von Findings
On-Site Monitoring: Visitentypen
> Close-Out Visit (COV)
o Abschluss der Studie
o CRFs/ SAEs / SDV: noch offene Punkte klären
o ISF/TMF: auf Vollständigkeit überprüfen
o Ev. Organisation Retoure Studienmaterial, Medikamente, etc.
o Zentrum «debriefen» (Archivierung, Abschlussmeldung, etc.)
o Oft kombiniert mit letzter MV
o Dauer: bis 1 Tag (oder länger, falls kombiniert mit MV)
o Teilnehmer: Prüfarzt, Study Nurse/Study Coordinator, Monitor
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On-site Monitoring: Vorbereitung der Visite
> Monitor kontaktiert Zentrum zur Terminvereinbarung
> Kurz vor MV: Monitor informiert Zentrum über Details zum Ablauf der MV
Monitor benötigt:o Arbeitsplatz mit Internetzugang (eCRF)
o Studienspezifische Patientendokumente (CRF, Worksheets)
o Einverständniserklärungen, Delegation Log, Drug Accountability Log
o Allgemeine Patientendokumente (z.B. KG Achtung!: bei elektronischer KG müssen Dokumente meist ausgedruckt werden)
o ISF/TMF
o Zugang zu IMP
> Zentrum: CRF ausgefüllt, Action Items der vorherigen Visite erledigt, ISF/TMF up-to-date
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On-site Monitoring: Während der Visite
> Durchführung der Visite durch Monitor gemäss Monitoringplan
> Monitor arbeitet weitgehend selbstständig
> Ansprechpartner für Monitor (i.d.R. Study Nurse / Study Coordinator) für punktuelle Fragen
> Abschlussbesprechung mit PI / Sub-Investigator, SN/SC und ev. weiteren Personen (Apotheker, Radiologe, Labor, etc.) –ev. Vorbesprechung mit SN/SC
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Monitoring: Nachbereitung der Visite
> Monitor erstellt einen schriftlichen Bericht zur Visite (Site visitreport) für den Sponsor bzw. Sponsor-Investigator, i.d.R. innert 10-15 Arbeitstagen
> Report enthält Beschreibung der Findings und Action Items (preventive, corrective)
> Report wird an Sponsor bzw. Sponsor-Investigator geschickt
> Monitoriertes Zentrum erhält Follow-up-Brief mit Action Items (Ausnahme: Zentrum von Sponsor-Investigator erhält nur Report, keinen follow-up Brief)
> Action Items sollten vom Zentrum möglichst zügig abgearbeitet werden.
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PRACTICAL: ON-SITE MONITORING
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Gruppenarbeit
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> Case Studies
— Übriger klinischer Versuch («Other Clinical Trial»)
> Zu zweit/dritt Monitoring durchführen
> Zu jedem Finding überlegen, warum es ein Finding ist (Protokoll, GCP, Gesetz, etc.)
> Anschliessend Präsentation/Diskussion im Plenum (1-2 Findings, die wichtig erscheinen/häufig vorkommen)