FATORES ESTEREOQUÍMICOSE

RECONHECIMENTO MOLECULAR:LIGANTE / SÍTIO RECEPTOR

FATORES ESTEREOQUÍMICOSE

RECONHECIMENTO MOLECULAR:LIGANTE / SÍTIO RECEPTOR

Química Farmacêutica I

Profa. Dra. Mônica Tallarico Pupo

Bibliografia

J. Knitell, R. Zavod. Drug design and relationship of functional groups to

pharmacological activity. In: Foye´s Principles of Medicinal Chemistry, D. A.

WILLIAMS, T. L. LEMKE (Eds). 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore,

2002, p. 37-67 (Cap. 2), 7th ed 2013.

R.B. Silverman. The organic chemistry of drug design and drug action. 2nd Ed.,

Elsevier Academic Press, 2004.(Cap. 2 Drug discovery, design and development. p. 51-66).

E. J. Barreiro, C. A. M. Fraga. Química Medicinal: as bases moleculares da ação

dos fármacos. Artmed, 2001 (1ª ed), 2008 (2ª ed), 2015 (3ª ed).(Cap. 1. Aspectos gerais da ação dos fármacos).

Propriedades físico-químicas

Grupos funcionais presentes na

molécula

Arranjo espacial destes grupos

funcionais

Assimetria dos sistemas biológicos...Assimetria dos sistemas biológicos...

Reconhecimento molecularReconhecimento molecular

Estereoisômeros: são compostos que apresentam o mesmo número e tipo de átomos, o mesmo arranjo de

ligações, mas diferentes estruturas tridimensionais

Enantiômeros e Diastereoisômeros

ENANTIÔMEROS – propriedades físico-químicas idênticas, exceto pelo desvio do da luz-planopolarizadaENANTIÔMEROS – propriedades físico-químicas idênticas, exceto pelo desvio do da luz-planopolarizada

COO

H3CO

H3C H

Na COO

H3CO

H CH3

Na

(S)-(+)-naproxeno (R)-(-)-naproxeno

N

OH

H3C N

HO

CH3

levorfanol(analgésico)

dextrorfano(antitussígeno)

Quando introduzidos num ambiente assimétrico, podem apresentar propriedades físico-químicas diferentes, o que pode levar a diferenças na farmacocinética e farmacodinâmica

DIASTEREOISÔMEROS – todos os estereoisômeros que não são enantiômeros

Apresentam diferenças nas propriedades físicas e químicas (PF, PE, solubilidade, comportamento cromatográfico)

DIASTEREOISÔMEROS – todos os estereoisômeros que não são enantiômeros

Apresentam diferenças nas propriedades físicas e químicas (PF, PE, solubilidade, comportamento cromatográfico)

NHCH3

HO

H3C

H

H

NHCH3

HO

H

H

CH3

(-)-efedrina (-)-pseudoefedrina

H

N

N

H3C

H

N

H3C

N

(Z)-tripolidina (ativo) (E)-tripolidina (ativo)

H2NOH

O NH2

O

ASPARAGINAPiutti (1886)

Diferentes propriedades gustativas

N

NH

O

O O

O

TALIDOMIDADécada de 60

• Indicada para redução do desconforto matinal em gestantes

• nascimento de 12.000 crianças com deformações congênitas

• R - sedativo / analgésico

• S - metabólitos eletrofílicos reagem com nucleófilos orgânicos (teratogenicidade)

H O

N

HH

OH

OH

CH3

H

H

H

A

A

B

C

O H

N

HH

OH

OH

CH3

H

H

A

A

B

C

H

1933- Modelo de Easson e Stedman: o reconhecimento molecular de um ligante contendo um centro estereogênico envolveria a participação de 3 pontos no receptor

(R)-(-)-efedrina (S)-(+)-efedrina

D

A BC

A'

B'

C'

C

A BD

A'

B'

C'

3 interações entre ligante-receptor,maior interação, maior potência

não ocorre a terceira interação

não ocorre a terceira

interação

From: Olbe et al, Nat Rev Drug Discovery 2:132, 2003

ESTERÓIDES CARDIOTÔNICOSESTERÓIDES CARDIOTÔNICOS

• origem natural - plantas (Digitalis purpurea, D. lanata)- animais (pele do sapo)

• ações: tônico cardíaco e veneno

• 1500 aC - Egito - uso das plantas como venenos, diuréticos, eméticos, cardiotônicos

• apesar do BAIXO ÍNDICE TERAPÊUTICO permanecem na terapia moderna da ICC e fibrilação atrial

• origem natural - plantas (Digitalis purpurea, D. lanata)- animais (pele do sapo)

• ações: tônico cardíaco e veneno

• 1500 aC - Egito - uso das plantas como venenos, diuréticos, eméticos, cardiotônicos

• apesar do BAIXO ÍNDICE TERAPÊUTICO permanecem na terapia moderna da ICC e fibrilação atrial

• Incapacidade do coração em bombear sangue efetivamente para o suprimento dasnecessidades teciduais;• Relacionada à menor contratilidade dos músculos cardíacos (ventrículos)

Diminuição do trabalho cardíacoAumento do volume de sangue no coração

Resultado:

• ↓ P sanguínea

• ↓ fluxo renal

Edemas nas extremidades inferiores e pulmõesInsuficiência renal

Fármacos que aumentam a força de contração do coração(AÇÃO INOTRÓPICA)

Fármacos que aumentam a força de contração do coração(AÇÃO INOTRÓPICA)

Insuficiência CardíacaCongestiva

Insuficiência CardíacaCongestiva

ESTÍMULO

Abertura doscanais iônicos

Na+Na+

Cl-Cl-Ativação lenta do

canal de Ca++

Ca++Ca++

K+K+Estimula uma segunda

liberação de Ca++ doretículo sarcoplasmático

Início do processocontrátil do miocárdio

Representação do potencial de ação da membrana da fibra de Purkinje

Representação do potencial de ação da membrana da fibra de Purkinje

Na+,K+ - ATPaseNa+,K+ - ATPase

• mantém uma distribuição desigual de íons Na+ e K+

através da membrana celular

• função crítica na contração cardíaca

• opera nos últimos estágios do potencial de ação, para restaurar o potencial de repouso

• a troca Na+ / K+ é contra gradiente de concentração, portanto requer energia

Catalisa a bomba de sódio

K+

Na+

Na+

K+

Na+,K+ -ATPaseNa+,K+ -ATPaseATP

ADP

inibição

Aumenta a [Na+] intracelular

O trocador Na+-Ca++ troca 3 Na+ para cada Ca++

Aumenta a [Ca++] intracelular

Contração do músculocardíaco

Açãoinotrópica

Açãoinotrópica

HOH

H

OH

O

H

O

1

3 5

810

19 11 13

17

1820

2122 CARDENOLÍDEO

BUFADIENOLÍDEO

digitoxigenina

bufalina

Pele de sapoPele de sapo

Digitalis (Scrophulariaceae)Digitalis (Scrophulariaceae)

HOH

H

OHH

O

O

AB

CD

CH3

OH

CH3

HO

H

H

O O

O

OO

OO

HO

OH

H3C

H3C

OHH3C

OH

OHDIGOXINA

CH3

OH

CH3

HO

H

H

O O

O

OO

OO

HO

OH

H3C

H3C

OHH3C

OH

DIGITOXINA

HOH

H

OH

O

H

O

EsteróidesA/B transB/C transC/D trans

EsteróidesA/B transB/C transC/D trans

EsteróidesA/B cis

B/C transC/D cis

EsteróidesA/B cis

B/C transC/D cis

Assinalar os centros estereogênicos dos seguintes

fármacos

HN

N

O

OO

CH3

CH3

N

HN

O

OH

Cl

Cl

hexobarbitallorazepam

O

HO

OH

CH3

morfina

N

S

COOH

CH3

CH3

O

HN

NH2

OHO

amoxicilina

HNHO

OH

OH

terbutalina

O N

tamoxifeno

N

N

O

O

fenilbutazona

OH O

OH

OH

N

OH

OOH

NH2

O

tetraciclina

SNH

ON

H2N

O OCH3

sulfametoxazol

N

N

O

O

O

O

NN

Cl

Cl

cetoconazol

O

OH

dimetisterona

O2NHN

OH

O

Cl

OH

Cl

cloranfenicol

N

NH

O

O

O

O

talidomida

Configuração relativa eatividade biológica

HO

H

H

CH3OH

10,8 Å

HO

OH

12,1 Å

HO

OH7,7Å

estradiol trans-dietilestilbestrol

cis-dietilestilbestrol

Estradiol trans-dietilestilbestrol

S

N

CH3

CH3

Cl

DERIVADOS TIOXANTÊNICOSDERIVADOS TIOXANTÊNICOS

Z-clorprotixeno

S

N

CH3

CH3

Cl

E-clorprotixeno

Propriedades antipsicóticas superiores

CONFORMAÇÃO EATIVIDADE BIOLÓGICA

Ácido acetil salicílicoÁcido acetil salicílico

Ligação de H intramolecular:

• reduz liberdade conformacional dos grupos ligados ao anel benzênico• aumenta acidez do ácido carboxílico• o coeficiente de partição tende a aumentar

Alterações pH dependentes:

• no plasma (pH ~7,4) o AAS estará cerca de 99% ionizado na forma de carboxilato, que interage no receptor

Possíveis forças de interação com o receptor

Hipótese de reconhecimento molecularInterações esquemáticas do AAS no sítio ativo da enzima

O

O

O

O CH3

H O

H

iônica

Ligações de H

Ligações de H

hidrofóbicas

hidrofóbicas

+sp

+ sc

+ ac

+

-

- sc

- ac

- ap

sp sinperiplanar (sin)sc sinclinal (gauche)ac anticlinalap antiperiplanar (anti)

Nomenclatura das conformações

Fórmula de projeção de

Newman

Fórmula de projeção de

Newman F

D EA

BCF

D

E

A

BCA

C B

F

ED

H3C ON

CH3

O CH3CH3

ACETILCOLINA

N(CH3)3

H H

OAc

HH

N(CH3)3

H H

H

OAcH

Confôrmero antiperiplanar Confôrmero sinclinal“gauche”

OAc

H HN(CH3)3

HH3,74 Å

H

AcO HN(CH3)3

HH

3,31 Å

receptores nicotínicos

receptores muscarínicos

ligantes seletivos de receptores nicotínicos

nicotina

N

N

H3C

ligantes seletivosde receptores muscarínicosmuscarina

OH3C

HO

N(CH3)3

NH

NH2

HO

HO

HO

HN

OH

HO

HO

NH2

HO

HO

NH2

OH

serotoninadopamina

adrenalina noradrenalina

Fatores conformacionais e neurotransmissoresFatores conformacionais e neurotransmissores

NH

NH2

HO

HO

HO

HN

OH

HO

HO

NH2

HO

HO

NH2

OH

Fatores conformacionais e neurotransmissoresFatores conformacionais e neurotransmissores

serotoninadopamina

adrenalina noradrenalina

catecol catecol

catecol

Ausência de OH

NH

NH2

HO

HO

HO

HN

OH

HO

HO

NH2

HO

HO

NH2

OH

serotoninadopamina

adrenalina noradrenalina

Fatores conformacionais e neurotransmissoresFatores conformacionais e neurotransmissores

Ausência de OH –menor população conformacional,

pois não apresenta lig H na cadeia

lateral

Conformação antiperiplanar da dopaminaConformação antiperiplanar da dopamina

Ligações de H intramoleculares diferenciam as OH m e p da unidade catecólica

Doador de HAceptor de H

gauche ou sinclinal

antiperiplanar

Interações energeticamente

relevantes

Grupos que interagem com o receptor

As distâncias podem representar critério de

reconhecimento molecular pelos

diferentes subtipos de receptores da dopamina

As distâncias podem representar critério de

reconhecimento molecular pelos

diferentes subtipos de receptores da dopamina

Conformação predominante

4 confôrmeros antiperiplanares da noradrenalina4 confôrmeros antiperiplanares da noradrenalina

Observar os sítios doadores de H em diferentes posições relativas ao plano indicado

HN

CH3

HO

HO

OH

O NH

CH3

CH2

OH O H N

O

CH3H3C

H

Hligação-H

ADRENALINA

PROPRANOLOL conformação ativa

Conformação farmacofóricaConformação farmacofórica

Restrição conformacional - SeletividadeRestrição conformacional - Seletividade

NCH3

O

O

O HH

HH

O

H

H

Ser O

H

Ser O

HH

O

O

O H N

O

H

CH3H3C

H

H

O

H

Ser O

H

Ser O

H

O

O

Representação esquemática da interação da adrenalina e

do propranolol com o receptor ββββ-adrenérgico

Anti-inflamatóriosAnti-inflamatórios

sulindaco Possibilitou a determinação da conformação bioativa da

indometacina

N

COOH

CH3

O

H3CO

Cl

N

COOH

CH3

O

H3CO

Cl

Topologia de Anel

Conformação em sistemas tricíclicos – fármacos anti-esquistossomoseConformação em sistemas tricíclicos – fármacos anti-esquistossomose

hicantonalucantona

Derivados tioxantênicos

hicantona

lucantona

Sistema tricíclico completamente planar: favorece ligação de H

entre amina e carbonila

Os anéis aromáticos estão ~ 20o afastados do

plano do anel heterocíclico central:

impossibilita ligação de H entre amina e

carbonila

A cadeia lateral adota conformação antiperiplanar em relação ao plano do anel

benzênico ao qual está ligada

COMPOSTOS CÍCLICOSCOMPOSTOS CÍCLICOS

Derivados cicloexânicos: grupos em axial e equatorial

OHOH

CH3

CH3 OH

CH3

OH OH

CH3

OH

CH3

H3C

EFEITO ORTOEFEITO ORTOA conformação de uma molécula é

significativamente influenciada pelo efeito de grupos funcionais próximos, particularmente

quando envolve interações estéricas que alteram a estabilidade dos diversos confôrmeros

possíveis

A conformação de uma molécula é significativamente influenciada pelo efeito de grupos funcionais próximos, particularmente

quando envolve interações estéricas que alteram a estabilidade dos diversos confôrmeros

possíveis

NH

CH3

CH3O

N

Lidocaína – anestésico local e antiarrítmicoLidocaína – anestésico local e antiarrítmico

Duplo efeito orto

Os grupamentos bis-orto-metila introduzem uma “torção” conformacional no plano do anel benzênico em relação à cadeia lateral.

Isto introduz uma proteção estérica eficiente à ação de amidases plasmáticas

NH

NN

Cl

O

NH

NN

O

Cl

NH

NN

O

Cl

Ligantes pirazola-quinolínicos de receptores benzodiazepínicosLigantes pirazola-quinolínicos de receptores benzodiazepínicos

IC50 (nM)

0,56 3,90 70,0

NH

NN

O

Cl

O isômero orto-substituído perde a conformação ideal para o reconhecimento molecular pelo

receptor, uma vez que o confôrmero mais estável resulta da descoplanaridade do anel clorado com

o núcleo pirazolona

Predominância de conformação torcida

Interações estereoeletrônicas desestabilizantes

Cl

Cl

N

HN

HN

N

HN

HNCl

Cl

CLONIDINACLONIDINA

Atividade hipotensoraED50 (mg.Kg-1)

0,1 3,00

Os anéis aromáticos estão perpendiculares entre si

Duplo efeito orto

Efeitos eletrônicos de halogênios

ONH

X

Inibição da monoaminooxidase (MAO)IC50 (nM)

H 1200

Br 200

CF3 100

SO2CF3 27

O

NH3C R1

R2

R1 R2 IC50 (nM)

CH3O CH3O 2876

H Cl 115

Cl Cl 75

Bloqueio da recaptação de dopamina in vitroBloqueio da recaptação de dopamina in vitro

N

N

H3CO

R3

R1

R2 R1 R2 R3 IC50 (nM)

Ro5-3464 H H H 700

Ro5-5115 H Cl H 54

Diazepam H H Cl 72

Ro5-6900 Cl H Cl 11

Ro5-4864 H Cl Cl 3

Derivados benzodiazepínicosDerivados benzodiazepínicos