Farmaci approvati, off label,

sperimentali:strategie contro la resistenza

Paolo G Casali & Elena Fumagallipaolo.casali@istitutotumori.mi.itelena.fumagalli@istitutotumori.mi.it

Imatinib

chemioterapia

OS

months

Resistenza secondaria

non risposta

Resistenza primaria

Lasota J et al, Histopathology 2008

esone 9 (~10%)

esone 11 (~70%)

esone 13 (~5%)

esone 17 (~5 %)

PDGFRA (~10%) KIT(~80%) WT (~10%)

Imatinib

SCF

chemioterapia

terapiemolecolarimirate

Progressione intervallare

BFR14 study

Rstop Imatinib

continue Imatinib

ImatinibCRPRSD

12 mos surgery if feasible

t

Dosaggio dei livelli plasmatici di Imatinib

tossicità inattese potenziali interazioni farmacologiche progressione a 400 mg

Chirurgia del residuoin risposta

Lancet 2009;10:1045

Terapia adiuvante

Sunitinib

VEGFR-2

VEGFR-1

VEGFR-3

PDGFR-a

KIT

FLT-3PDGFR-b

NH

O

NH

F

H3C

CH3

NH

O

N

CH3

CH3

RET

Imatinib Nilotinib

R

migliore terapia

Nilotinib

Terza lineamolecolare mirata

fase aperta

R

Nilotinib

Imatinib

Prima lineamolecolare mirata

Imatinib

Sunitinib

Nilotinib Sorafenib Everolimus Masitinib Valatanib PKC412 ……

Heinrich MC, JCO, 2006;24:4764

Eterogeneità molecolare

KITPDGRA VEGFR

……..

KITPDGRA VEGFR

……..

KITPDGRA VEGFR

PI3K

AKT

mTOR ……..

KITPDGRA VEGFR

Hsp90

……..

R

placebo

IPI504

Ulteriore lineamolecolare mirata

fase aperta

0 +1 mm

GIST: rechallenge con Imatinib

1/10.000 allo sviluppo clinico

1/10 alla pratica clinica

10 anni alla commercializzazione

€ 250.000.000 per lo sviluppo

efficacia

sicurezza

Autorizzazioneall’immissione in commercio

10.000 bambini malformati

Talidomide

1954 Sintesi (CIBA)

1956 Descrizione effetto terapeutico

1961 Descrizione effetto teratogeno

1961 Ritiro dal commercio in Europa

1965 Descrizione efficacia nella lebbra

1991 Descrizione proprietà antiangiogeniche

1998 FDA autorizza commercio

Farmaci “orfani”

esclusiva di mercato x 10 aa assistenza elaborazione dossier accesso procedura centralizzata riduzione quote pagamento ricerca finanziata EU

PR

VA

LC

VI TV

BG

LU

GR

PG

CN

AL

MI

Desio

LO

PV

Alzano LombardoCO

Casalpusterlengo

MN

Orbassano

CandioloTO

Ivrea

Biella N

O Negrar

Aviano

TS

SS

Olbia

SondaloBZ

Taormina

TA

TN

TN

Treviglio

UD

VB

GE

FI

PI

LIValdarno A

R

Empoli

CA

CT

AG

TP

ME

PA

BN

NA

CZ

RC

Tropea

Rionero in VultureP

Z

Altamura

Castellaneta

LE

BR

Manduria

S.G. Rotondo

BA

AN

PU

Lanciano

Penne

S.Omero

(v.Vibrata)

AQ

PE

Città della

Pieve

Città di

Castello

LT

FE

Forlì

BO

MO

Carpi

PC

RA

VC V

RPD

CB

IS

AO

RE

CR

GO

PO

Nocera Inf.

Alba

Asolo

BLSO

BS

CS

ROMA

TE

S.Severino Marche

paolo.casali@istitutotumori.mi.itelena.fumagalli@istitutotumori.mi.it

paola.coco@istitutotumori.mi.itrossella.bertulli@istitutotumori.mi.it