Corso Integrato di Genetica e Biologia Molecolare

GENETICA

a.a.2016-2017

A.Turco

Giov. 6 ottobre 2016

Lezioni N. 5 e 6

Eredità Autosomica Recessiva

Mendel, dominanza, recessività,

eterozigote, omozigote…ecc ecc ecc….

Eredità mendeliana Autosomica Recessiva

Counseling aids for geneticists, Greenwood Genetic Center 1995

Albero genealogico di ereditarietà AR

Segregazione di un carattere AR

Segregazione AR: famiglie diverse

Criteri per distinguere ereditarietà AR

Se il carattere appare in più di un membro della famiglia, appare solitamente solo nella fratria

Maschi e femmine sono egualmente affetti

Il rischio di ricorrenza per ogni figlio di portatori è ¼

I genitori della persona affetta possono essere consanguinei, particolarmente se il gene è raro

Frequenza di alcune malattie AR

Connor e Ferguson-Smith, Principi di Genetica Medica, Esculapio 1986

Eterozigoti composti ed omozigoti veri

Vogel e Motulsky Human Genetics 4° ed 2010

Pseudodominanza in alcaptonuria

Vogel e Motulsky, Genetica Umana, McGraw-Hill 1988

: sospetto alcaptonurico

Alcaptonuria descritta da Garrod nel 1956 : ereditarietà AR.

Nel 1959 è stata descritta questa famiglia con fenotipo simile, ma

con trasmissione apparentemente AD. Anni dopo gli autori hanno

riconosciuto l’errore, dovuto all’ incrocio fra eterozigote e

omozigote. Effetto della CONSANGUINEITA’

Pseudodominanza

Neri e Genuardi, Genetica Umana e Medica, Elsevier Masson 2010

Incrocio fra un affetto da una malattia AR

e un portatore: rischio di trasmissione del

50%

Eredità AR…..SMA1 (Atrofia Muscolare Spinale tipo 1)

Il truffatore Vannoni e

l’imbroglio Stamina…

«La Stampa», 12.1.2014

Televideo 12.1.2014

Eredità mendeliana AR…….. Albinismo Oculo Cutaneo (OCA)

aa x aa = 100% aa

Fenilalanina --------------------> Tirosina -----------------------> Melanina

F-idrossilasi Tirosinasi (manca nell’OCA)

Albinismo AR: famiglie diverse

Stern, Principi di genetica umana, Zanichelli 1977

L’ albinismo è diffuso in

moltissime specie animali

16

17

Il RM della PKU si PREVIENE con una

DIETA priva di fenilalanina

(esempio importantissimo di una m.genetica

grave per cui esistono screening

e trattamento efficaci)

Famiglia con sordità AR

Gelehrter Collins Ginsburg, Genetica Medica, Masson 1999

?

Complementazione

dovuta a eterogeneità genetica

aaBB AAbb

tutti AaBb

Si dice che due geni complementano se

insieme ripristinano un fenotipo

selvatico

Eterogeneità genetica

Di locus: geni diversi e stessa malattia.

Es. Retinite Pigmentosa AR : >20 geni diversi, sordità, EDS, ADPKD…..

Allelica o serie allelica: mutazioni diverse in un singolo gene e stessa malattia.

Es. Fibrosi cistica: circa 2.000 mutazioni nel gene CFTR

Consanguineità in sordità AR

Read e Donnai Genetica clinica, Zanichelli 2007

Consanguineità: la malattia AR è più frequente

Coefficiente di consanguineità (r)

r indica la frazione di geni in comune

Gelehter Collins Ginsburg, Genetica Medica, Masson 1999

Rischio di malattia nei parenti di un affetto

Dallapiccola e Novelli, Genetica Medica Essenziale, Phoenix 1998

Matrimoni fra parenti

Dallapiccola e Novelli, Genetica Medica Essenziale, Il Minotauro 2006

Malattie AR in alcuni gruppi etnici

Emery & Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics, Churchill

Livingstone 2002

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FIBROSI CISTICA (CF)

• E’ la malattia autosomica recessiva piu’

comune fra i bambini caucasici

(1: 2500 nati)

• Circa un individuo su 25, nella

popolazione generale, è portatore sano di

un allele recessivo del gene CFTR

(codificante per la proteina canale del

cloro)

Malattia di Tay-Sachs

Read e Donnai Genetica clinica, Zanichelli 2007

Malattia da accumulo di gangliosidi nei lisosomi neuronali

dovuta a difetto di esosaminidasi A. La forma più grave è

caratterizzata da ritardo dello sviluppo psicomotorio,

debolezza muscolare progressiva con esito in paralisi

decerebrazione e morte attorno a 2-4 anni di età

Frequenza dei portatori di talassemia in Italia

Bodmer e Cavalli Sforza, Genetica Evoluzione Uomo, vol.2, Mondadori 1977

Malaria continues to select for sickle cell trait

(SCT) in Central Africa

Map of Gabon. (A) SCT prevalence. Pale yellow,

prevalence less than 10%; dark red, prevalence

more than 10%; blue dots, sampled villages;

dotted lines, province limits. (B) Malaria

prevalence. Pale yellow, prevalence less than 30%;

dark red, prevalence more than 30%.

Elguero e et al 2015

Un aumento del 10% della prevalenza di malaria da P.falciparum è associato ad un aumento del 4,3% di portatori del tratto falcemico

(C) SCT prevalence as a function of P.

falciparum prevalence.

Diminuzione dei nati talassemici

Programma di screening dei portatori di

talassemia in Sardegna

Cao A , 1994

Lo screening neonatale

Lo screening neonatale degli errori congeniti del

metabolismo è un sistema coordinato che

comprende la informazione, lo screening, il follow-

up dei risultati anomali del test, i test di conferma,

la diagnosi, il trattamento e la valutazione dei

risultati.

Lo scopo finale dello screening neonatale e dei

programmi di follow-up è quello di ridurre la

morbidità e la mortalità dovuta a queste malattie

Fenilalanina --------------------> Tirosina -----------------------> Melanina

F-idrossilasi Tirosinasi

(manca in PKU)

Fenilchetonuria (PKU) – causa di GRAVE ritardo mentale

Bambini gravemente ritardati con PKU non trattata

Iperfenilalaninemia (aumento Phe nel sangue) è estremamente tossica per i neuroni!

Impedisce sviluppo normale del SNC

Fenilchetonuria (PKU)

La forma più comune di Fenilchetonuria è dovuta al difetto

dell’enzima Fenilalanina Idrossilasi (PAH) che trasforma

Phe in Tyr. L’alto livello di Phe porta a un grave ritardo

mentale progressivo se non precocemente diagnosticato e

curato con la riduzione della Phe nella dieta

PKU

Screening neonatale

(Test di Guthrie)

Screening neonatale per Fenilchetonuria

Grazie allo screening neonatale la

Fenilchetonuria è stata una delle prime

malattie genetiche ad entrare nel campo della

salute pubblica, dimostrando l’efficacia del

trattamento

Questo ha causato un cambiamento

dell’atteggiamento verso le malattie genetiche

Scriver CR, 2007

Screening neonatale esteso (SNE)

In molte regioni italiane si utilizza lo “screening

neonatale esteso” basato sulla tandem

spettrometria di massa (MS-MS) che permette di

rilevare fino a circa 60 diverse malattie

metaboliche ereditarie, oltre alle tre malattie

obbligatorie PKU, ipotiroidismo congenito e

fibrosi cistica.

ESPRESSIONE DI UN CARATTERE MONOGENICO

Connor e Ferguson-Smith, Principi di Genetica Medica, Esculapio 1986

Dominanza e recessività

Il concetto di dominanza

E’ un concetto operativo e non riflette alcuna

proprietà intrinseca del gene: si potrà dire che uno stesso gene controlla un carattere recessivo o dominante a seconda del livello di analisi del fenotipo.

Perciò è corretto parlare di dominanza e di recessività riferite ai caratteri e non ai geni (Ciononostante si usa definire dominanti e recessivi i geni)