Enfoque Enfoque Terapéutico Actual Terapéutico Actual

de la Diabetes de la Diabetes Mellitus Tipo 2Mellitus Tipo 2

DR HUGO OSWALDO ALVARADO MONTAÑEZDR HUGO OSWALDO ALVARADO MONTAÑEZMEDICO ENDOCRINOLOGO MEDICO ENDOCRINOLOGO

UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MEXICO UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MEXICOHOSPITAL UNIVERSITARIO ERASMO MEOZ DE HOSPITAL UNIVERSITARIO ERASMO MEOZ DE

CUCUCTACUCUCTA

23.0

36.2

14.2

26.2

7.1

15.0

48.4

58.6

58.5

121.0

43.0

75.8

2003 (millones) 2025 (millones)

TOTALES2003 : 194 millones

PANDEMIA DE DIABETESProyecciones 2003-2025

Zimmet P. Am J Med 2005. 118 (Suppl 2):35-85

+57%

+84%

+111%

+21%+106%

+76%

2025 : 333 millonesIncremento del 72 %

Complicaciones DiabéticasComplicaciones Diabéticas(> 50% al momento del Dx)(> 50% al momento del Dx)

RetinopatíaDiabética

1ª Causa deCeguera en edad laboral

NefropatíaDiabética

1ª Causa de Enf.Renal Terminal

ECV y Enf. Cardiovascular

2 a 4 veces mortalidad CV y porECV

NeuropatíaDiabética

1ª Causa de AmputacionesNo Traumáticas de MMII

1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.

Adapted from Haffner SM. N Engl J Med 1998; 339: 229-234

Riesgo de IM en DM2 y en No Riesgo de IM en DM2 y en No DiabéticosDiabéticos

con/sin Infarto Previocon/sin Infarto Previo

Incidencia en 7 años en un chohorte basado en Finnish

3.5

20.218.8

45.0

0

10

20

30

40

50

Pacientes No diabéticos(n= 1,373)

Pacientes diabéticos tipo 2 (n= 1,059)

Rie

sgo

de

IM f

atal

o n

o f

atal

(%

)

Sin IM Previo

Con IM Previo

p<0.001

p<0.001

Riesgo de Muerte por EC en Riesgo de Muerte por EC en DM2 y en No Diabéticos DM2 y en No Diabéticos

con/sin IM previocon/sin IM previo

0 1 2 3 4 5 6 7 8

0

20

40

60

80

100

No diabetes y no IM previo (n=1304)Diabetes y no IM previo (n=890)No diabetes e IM previo (n=69)Diabetes e IM previo (n=169)

So

bre

vid

a(%

)

Año

Haffner SM et al. N Engl J Med 1998; 339: 229-234

IM: Infarto al miocardioError de las barras indican 95% IC

MORTALIDAD CV SEGÚN EL N° DE MORTALIDAD CV SEGÚN EL N° DE FACTORES DE RIESGO* CON/SIN DM2FACTORES DE RIESGO* CON/SIN DM2

0

20

40

60

80

100

120

140

0 1 2 3

No DM

DM

Tas

a d

e m

ort

alid

adT

asa

de

mo

rtal

idad

(10

.000

per

son

as/a

ño

) (

10.0

00 p

erso

nas

/añ

o)

MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial). Diabetes Care 1993MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial). Diabetes Care 1993

** Factores de riesgoFactores de riesgo• HipercolesterolemiaHipercolesterolemia• CigarrilloCigarrillo• HipertensiónHipertensión

(N = 350.977)

(N = 5.245)

Adopción de un Manejo Integral Adopción de un Manejo Integral de la Diabetesde la Diabetes

Glucemia/I.R./Lípidos/Presión Arterial/Peso/HipercoagulabilidadGlucemia/I.R./Lípidos/Presión Arterial/Peso/Hipercoagulabilidad

¿Cúal es la prioridad?

TODOS

ENFOQUE GLICEMICO

ENFOQUE GLOBAL CARDIOVASCULAR

Metas en Pacientes Metas en Pacientes Diabéticos Tipo 2Diabéticos Tipo 2

TA: < 130/80TA: < 130/80 LDL-c: < 100 (<70)LDL-c: < 100 (<70) HDL: m >40 f >50)HDL: m >40 f >50) Triglicéridos: < 150Triglicéridos: < 150 Peso: IMC normalPeso: IMC normal Cintura: m < 90 cmCintura: m < 90 cm f < 80 cmf < 80 cm

HbA1c: <6.5 %HbA1c: <6.5 % GPA: <110 GPA: <110

mg/dLmg/dL GPP: <140 GPP: <140

mg/dLmg/dL

TA: < 130/80TA: < 130/80 LDL-c: < 100 LDL-c: < 100

(<70)(<70) HDL: m >40 f HDL: m >40 f

>50>50 Triglicéridos: < Triglicéridos: <

150150 Peso: IMC Peso: IMC

normalnormal Cintura: m < 90 Cintura: m < 90

cmcm f < 80 cmf < 80 cm

HbA1c: <6.5 %HbA1c: <6.5 % GPA: <110 GPA: <110

mg/dLmg/dL GPP: <140 GPP: <140

mg/dLmg/dL

Hemoglobina A1cHemoglobina A1c

Valor Normal Promedio: 5.0 %Valor Normal Promedio: 5.0 % Límite Superior Normal: 6.1 %Límite Superior Normal: 6.1 %

(Promedio + 2 D.E.)(Promedio + 2 D.E.) Meta de Hb A1c: 7.0 % Meta de Hb A1c: 7.0 %

(Promedio + 4 D.E.) (Promedio + 4 D.E.)

Nathan DM y cols. Diabetes Care Vol 29 N° 8 1963-1972 Agosto 2006

Descontrol Glucémico Progresivo en Descontrol Glucémico Progresivo en DM2DM2

UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837-853.

06

7

8

9

10

0 2 4 6 8 10

Años de Aleatorización

Convencional

Intensivo

Hb

A1c

(%

)

UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study; HOMA=homeostasis model assessment.Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25.U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258.

Deterioro Progresivo de la FunciDeterioro Progresivo de la Funcióón n de la Cde la Céélula lula

Fu

nci

ón

Cél

. (

% n

orm

al p

or

HO

MA

)

Tiempo (Años)

0

20

40

60

80

100

–10 –9 –8 –7 –6 –5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 5 6

Tiempo del Diagnóstico

?

Función Pancreática50% del normal

*Amputación de extremidades inferiores o enfermedad vascular periférica fatal†P < 0.0001 vs. línea basal; ‡P = 0.035

Red

ucc

ión

en

rie

sgo

rel

ativ

o(%

)co

rres

po

nd

ien

te a

1%

men

os

en H

bA

1c

–50

–45

–40

–35

–30

–25

–20

–15

–10

–5

0

21%

†

Cualquier punto final relacionado

con diabetes

21%

†

Muertesrelacion

con diabet.

14%

†

Todascausas

mortalid.

14%

†

InfartoMiocárdico

12%

‡

ACV

43%

†

Enferm.Vascular

Periférica*

37%

†

Enferm.Microvas.

19%

†

Extraccióncataratas

Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412.

UKPDS 35: Reducción de las Complicaciones UKPDS 35: Reducción de las Complicaciones Micro y Macrovasculares por 1% de Reducción en Micro y Macrovasculares por 1% de Reducción en

HbAHbA1c1c

HipertensiónHipertensión DislipidemiaDislipidemia DiabetesDiabetes

Source: NHANES IIISource: NHANES III

59%59%59%59%

41%41%41%41%

84%84%84%84%57%57%57%57%

43%43%43%43% 16%16%16%16%

No No controladoscontrolados

ControladosControlados ControladosControlados ControladosControlados

ENFERMEDADES CRONICAS:ENFERMEDADES CRONICAS:Tratamiento y ControlTratamiento y Control

No No controladoscontrolados

No No controladoscontrolados

Porcentaje de la población tratada Porcentaje de la población tratada

A1C< 6.5%

Po

rcen

taje

de

Pac

ien

tes

en M

etas

T. Intensivo: n = 67

Colesterol<175 mg/dL(4.5 mmol/L)

Trigliceridos<150 mg/dL(1.7 mmol/L)

SBP<130 mmHg

DBP <80 mmHg

T. Convencional: n = 63

p = 0.06

P < 0.001

P = 0.19

P = 0.001

P = 0.21

Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383–393.

STENO-2: Tratamiento Intensivo Vs STENO-2: Tratamiento Intensivo Vs Convencional Convencional

en Diabetes Mellitus Tipo 2en Diabetes Mellitus Tipo 2

15%

0

20

40

60

80

Principios para la escogencia Principios para la escogencia de un medicamento de un medicamento AntihiperglucemianteAntihiperglucemiante

Eficacia en la reducción de la glucemia.Eficacia en la reducción de la glucemia. Efectos No glucémicos con impacto en Efectos No glucémicos con impacto en

las complicaciones a largo plazo.las complicaciones a largo plazo. Perfil de seguridad.Perfil de seguridad. Tolerabilidad.Tolerabilidad. Costo.Costo.

Nathan DM y cols. Diabetes Care Vol 29 N° 8 1963-1972 Agosto 2006

Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus Fármacos DisponiblesFármacos Disponibles

INSULINAS HUMANASINSULINAS HUMANAS SULFONILUREASSULFONILUREAS METFORMINAMETFORMINA METIGLINIDASMETIGLINIDAS TIAZOLIDINEDIONASTIAZOLIDINEDIONAS ANALOGOS DE ANALOGOS DE

INSULINAINSULINA

INSULINAS INHALADASINSULINAS INHALADAS INCRETINOMIMETICOSINCRETINOMIMETICOS ANALOGOS DE GLP-1ANALOGOS DE GLP-1 INHIBIDORES DE LA INHIBIDORES DE LA

DPP-IVDPP-IV ANALOGOS DE AMILINAANALOGOS DE AMILINA

Mecanismos de Acción de los Mecanismos de Acción de los AntidiabéticosAntidiabéticos

Enlentecimiento de la Enlentecimiento de la

Absorción de CHAbsorción de CH

AcarbosaAcarbosa

MiglitolMiglitol

Reducción de la Reducción de la HiperglucemiaHiperglucemia

Disminución de la Disminución de la Insulino ResistenciaInsulino Resistencia

GlitazonasGlitazonas MetforminaMetformina

Mejoría de la Secreción Mejoría de la Secreción InsulínicaInsulínica

SulfonilureasSulfonilureas

MetiglinidasMetiglinidas

Disminución de la Disminución de la Producción Hepática de Producción Hepática de

GlucosaGlucosa

MetforminaMetformina

GlitazonasGlitazonas

DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

DIETA Y EJERCICIO

SIBUTRAMINA?

ORLISTAT?

RIMONABANT?

INSULINA

Eficacia de los Tratamientos Disponibles en DM 2Eficacia de los Tratamientos Disponibles en DM 2

IntervenciónIntervención Hb A1c Hb A1c %%

VentajasVentajas DesventajasDesventajas

CTEVCTEV 1-21-2 Barato, benéficoBarato, benéfico Falla al año de ttoFalla al año de tto

MetforminaMetformina 1.51.5 Peso neutro, baratoPeso neutro, barato Ef. GI, LactoacidosisEf. GI, Lactoacidosis

+ Insulina+ Insulina 1.5-2.51.5-2.5 No límite de dosis, No límite de dosis, barato, mejora lípidosbarato, mejora lípidos

Inyecciones, Inyecciones, monitoreo,monitoreo,

hipogluc., aumento hipogluc., aumento peso peso

+ S.U.+ S.U. 1.51.5 BaratoBarato Aum. peso, Aum. peso, hipoglucemiahipoglucemia

+ TZD+ TZD 0.5-1.40.5-1.4 Mejora perfil lipídicoMejora perfil lipídico Retención hídrica, Retención hídrica, aum. peso, costosasaum. peso, costosas

Inh. Alfa Inh. Alfa Gluc.Gluc.

0.5-0.80.5-0.8 Peso neutroPeso neutro Ef. GI, 3 dosis, costosaEf. GI, 3 dosis, costosa

ExenatideExenatide 0.5-10.5-1 Disminución de pesoDisminución de peso Inyecciones, efectos Inyecciones, efectos GI, costoso, poca GI, costoso, poca experienciaexperiencia

GlinidasGlinidas 1-1.51-1.5 Corta duraciónCorta duración 3 dosis, costosas3 dosis, costosas

PramlintidePramlintide 0.5-1.00.5-1.0 Pérdida de pesoPérdida de peso Inyecc., 3 dosis, Inyecc., 3 dosis, costoso, ef.GI, poca costoso, ef.GI, poca experienciaexperiencia

Nathan DM y cols. Diabetes Care Vol 29 N° 8 1963-1972 Agosto 2006

Esquema Terapéutico en Esquema Terapéutico en DM2DM2 Previo al cambio de Previo al cambio de

paradigmaparadigma

MEDIDAS NO FARMACOLOGICASMEDIDAS NO FARMACOLOGICAS

MONOTERAPIA ORALMONOTERAPIA ORAL

TERAPIA ORAL COMBINADATERAPIA ORAL COMBINADA

TERAPIA ORAL TERAPIA ORAL + INSULINA+ INSULINA

INSULINA PLENAINSULINA PLENA

7

6

9

8Hb

A1c

(%

)

10

ADO* monoterapia

Dieta yejercicio

ADO Combinación

ADO + insulina basal

ADO monoterapiatitulación alta

Duración de la diabetes

ADO + múltiplesInyecc.Insulina/día

HbA1c = 7%

*ADO = antidiabético oral

Manejo Conservador de la Glucemia: Manejo Conservador de la Glucemia: Abordaje Tradicional Paso a PasoAbordaje Tradicional Paso a Paso

Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625–631.

HbA1c = 6.5%

ADO + insulina basal ADO + múltiples

inyecciones diarias

ADO monoterapia

ADOcombinación

Manejo Proactivo de la Manejo Proactivo de la Glucemia:Glucemia:

Abordaje con Terapia Combinada TempranaAbordaje con Terapia Combinada Temprana

ADOs Titulac. alta

7

6

9

8

10

Dieta yejercicio

Duración de la diabetes

HbA1c = 7%

*ADO = Antidiabéticos Orales

HbA1c = 6.5%

Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2000; 7:625–631.

Hb

A1c

(%

)

Hb A1c > 9% al Dx:Iniciar Terapia Combinada ó Insulina + Dieta y Ejercicio

Hb A1c < 9% al DxIniciar Monoterapia+ Dieta y Ejercicio

Hb A1c > 6.5% a los 3 meses:Inicie Terapia Combinada+ Dieta y Ejercicio

Trate para la Metade Hb A1c < 6.5%a los 6 meses

0 3 6 Meses desde el Diagnóstico

Del Prato S y cols. Consenso del Global Partnership for Effective Diabetes Management 2005

Enfoque Terapéutico de la DM2 según el nivel de Hb

A1c

Nathan DM y cols. Diabetes Care Vol 29 N° 8 1963-1972 Agosto 2006

Nathan DM y cols. Diabetes Care Vol 29 N° 8 1963-1972 Agosto 2006

MANEJO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2Diagnóstico

No No NoSí Sí Sí

CTEV + Metformina

HbA1 > 7%No Si

HbA1c > 7% HbA1c > 7% HbA1c > 7%

Intensifique Insulina + Glitazona + Insulina Basal + S.U

HbA1c > 7% HbA1c > 7%

+ Glitazona (No Hipoglucemia)

+ S.U (Menos Costosa)

+ Insulina Basal (Más Efectiva)

No Sí No Sí

+ I. Basal o Int. Insulina

INSULINA INTENSIVA + METFORMINA +/- GLITAZONA

TITULACIÓN DE LA TITULACIÓN DE LA METFORMINAMETFORMINA Iniciar con dosis bajas (500 mg) 1 o 2 veces al día Iniciar con dosis bajas (500 mg) 1 o 2 veces al día

con las comidas (desayuno y/o comida).con las comidas (desayuno y/o comida). Después de 5-7 dias, si no han ocurrido efectos Después de 5-7 dias, si no han ocurrido efectos

GI, aumente a 850 o 1000 mg antes de desayuno GI, aumente a 850 o 1000 mg antes de desayuno y comida.y comida.

Si aparecen efectos GI, puede disminuir a la dosis Si aparecen efectos GI, puede disminuir a la dosis previa y reintentar el aumento un tiempo previa y reintentar el aumento un tiempo después.después.

La dosis máxima efectiva es usualmente 850 mg La dosis máxima efectiva es usualmente 850 mg dos veces al dia, con aumento modesto de la dos veces al dia, con aumento modesto de la efectividad con dosis de hasta 3 gr/d. Los efectos efectividad con dosis de hasta 3 gr/d. Los efectos GI pueden limitar la dosis que puede usarse.GI pueden limitar la dosis que puede usarse.

Formulaciones de larga acción estan disponibles Formulaciones de larga acción estan disponibles en algunos paises y pueden darse una vez al dia.en algunos paises y pueden darse una vez al dia.

Nathan DM y cols. Diabetes Care Vol 29 N° 8 1963-1972 Agosto 2006

INSULINASINSULINAS

PRANDIALESPRANDIALES CRISTALINA (R)CRISTALINA (R) LIS-PROLIS-PRO ASPARTASPART GLULISINAGLULISINA

BASALESBASALES

NPH (N) NPH (N) GLARGINAGLARGINA

DETEMIRDETEMIR

Nathan DM y cols. Diabetes Care Vol 29 N° 8 1963-1972 Agosto 2006

INICIO Y AJUSTE DE LA TERAPIA INSULINICA

Inicie con Insulina de acción intermedia al acostarse o Insulina de acción larga al

acostarse o en la mañana.Dosis 10 U. ó 0.2 U./Kg

Si la glucemia basal está en metas (70-130), evalúe las glucemias pre-almuerzo, pre-comida y al acostarse. Añada una 2° inyección, iniciar 4 U. y ajustar 2 U. cada 3 dias hasta lograr la meta

Evalúe las glucometrías basales usualmente a diario, e incremente la dosis 2 U. cada 3 días hasta que las cifras estén en el rango de metas (70-130 mg/dL). Si las cifras

son mayores de 180 mg/dL se puede incrementar la dosis 4 U. cada 3 días.

Si ocurre hipoglucemia o la glucemia basal es < 70, reduzca la dosis al acostarse en > 4 U. o 10 % si la dosis es > 60 U.

Hb A1c > 7% después de 2-3 meses

No Sí

Continúe el regimen.Evalúe Hb A1c c/3 m.

*

*

INICIO Y AJUSTE DE LA TERAPIA INSULINICA

Nathan DM y cols. Diabetes Care Vol 29 N° 8 1963-1972 Agosto 2006

Glucemia antes de comida fuera de rango, añada NPH al desayuno o rápida al almuerzo

Glucemia antes de almuerzo fuera de rango, añada I. rápida al desayuno

Glucemia al acostarse fuera de rango, añada rápida a la comida

Hb A1c >7%Después de 3 m

Si

Reevalúe glucemias preprandiales, si están fuera de rango puede necesitarse añadir otra inyección. Si la A1c continúa fuera de rango, evalúe glucemias 2 h postprandial y ajuste la I. rápida preprandial

NoContinúe el regimen.Evalúe Hb A1c c/3 m.

NUEVAS TERAPIAS EN NUEVAS TERAPIAS EN DM2DM2

INCRETINASINCRETINAS NUEVOS ANALOGOS DE NUEVOS ANALOGOS DE

INSULINAINSULINA INSULINAS INHALADAS INSULINAS INHALADAS

Y ORALESY ORALES

INCRETINAS PRIMARIASINCRETINAS PRIMARIAS GLUCAGON-LIKE PEPTIDE 1 GLUCAGON-LIKE PEPTIDE 1 (GLP-1)(GLP-1)

70-80% del Efecto Incretínico70-80% del Efecto Incretínico

GLUCOSE-DEPENDENT GLUCOSE-DEPENDENT INSULINOTROPIC POLYPEPTIDE INSULINOTROPIC POLYPEPTIDE

(GIP)(GIP)

Wei Y, et al. FEBSI Lett 1995, 358: 219-224. Drucker DJ. Diabetes Care 2003, 26: 2929-2940. Kieffer TJ, et al. Endoc Rev 1999, 20: 876-913. Thorens B. Diabet Metab 1995, 21: 311-318

Efecto IncretínicoEfecto Incretínico

60 120 180

Glu

cem

ia

60 120 180

Pép

tido

C

OralIV

OralIV

Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498

EL EFECTO INCRETÍNICO CONSTITUYE HASTA EL EL EFECTO INCRETÍNICO CONSTITUYE HASTA EL 60%60% DE LA INSULINA LIBERADA POST INGESTA. DE LA INSULINA LIBERADA POST INGESTA.

Acción Incretínica en los Diferentes TejidosAcción Incretínica en los Diferentes Tejidos

Secreción Insulínica Secreción de Glucagon

VaciamientoGástrico

Apetito

CardioprotecciónGasto Cardiaco

Síntesis InsulínicaProliferacíón C. BetaApoptosis C. Beta

Neuroprotección

Producción de Glucosa

Sensibilidad Insulínica

CEREBRO

CORAZON

TRACTO GI

HIGADO

MUSCULO

ESTOMAGO

GLP-1

Drucker D. J. Cell Metabolism 2006

PANCREAS

TERAPIA INCRETÍNICATERAPIA INCRETÍNICA Medicamentos Aprobados y en Desarrollo Clínico FinalMedicamentos Aprobados y en Desarrollo Clínico Final

MIMETICOS DE INCRETINAS-EXENATIDE

ANALOGOS GLP-1-LIRAGLUTIDE

INHIBIDORES DPP-IV-SITAGLIPTIN-VILDAGLIPTIN-SAXAGLIPTIN-DENAGLIPTIN

ANALOGOS DE AMILINA- PRAMLINTIDE

GLP-1 Y CONTROL GLP-1 Y CONTROL GLUCÉMICOGLUCÉMICO

GLP-1

Salehi M, D’Alessio DA. New therapies for type 2 diabetes based on glucagon-like peptide 1. Cleveland Clinic J Med 2006;73(4):382-389.

Ingesta Vaciamiento

Gástrico Glucagon Secreción Insulínica

Síntesis de insulina ?

Peso Corporal

Glucemia A.G.L

Sensibilidad Insulínica

EVOLUCION EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2

EVITAR COMPLICACIONES

AGUDAS

EVITAR COMPLICACIONES CRONICAS

MANTENER BUEN CONTROL METABOLICO

EVITAR LA PROGRESION DE LA ENFERMEDAD

PREVENIR LA DIABETES TIPO 2

TERAPIA TERAPIA ANTIDIABETICAANTIDIABETICA ConclusionesConclusiones

OBTENCION Y MANTENIMIENTO DE OBTENCION Y MANTENIMIENTO DE METAS GLUCEMICAS NORMALESMETAS GLUCEMICAS NORMALES

INICIE CON CTEV + METFORMINAINICIE CON CTEV + METFORMINA RAPIDA ADICIÓN DE MEDICAMENTOS Y RAPIDA ADICIÓN DE MEDICAMENTOS Y

TRANSICIÓN A NUEVOS REGIMENES TRANSICIÓN A NUEVOS REGIMENES CUANDO NO SE OBTENGAN O SE CUANDO NO SE OBTENGAN O SE MANTENGAS LAS METAS GLUCÉMICASMANTENGAS LAS METAS GLUCÉMICAS

ADICIÓN TEMPRANA DE INSULINA EN ADICIÓN TEMPRANA DE INSULINA EN PACIENTES QUE NO CUMPLAN LAS PACIENTES QUE NO CUMPLAN LAS METASMETAS