VITAMINAS

SÍNDROMES CARENCIALES

vs

ENFEMEDADES CRÓNICAS

VITAMINAS

EXCEPTO LA VITAMINA D NO SE

SINTETIZAN EN EL ORGANISMO Y

NECESITAN UN APORTE EXTERNO

William P. Murphy 1892-1982 Medicine or Physiology 1934

ANEMIA PERNICIOSA

William P. Murphy 1892-1982 Medicine or Physiology 1934

ANEMIA PERNICIOSA

3%al

40.5%

Cobalamina o Vitamina B12

Minot, G.R. and Murphy, W.P. “Treatment of pernicious anemia by a special diet.”

J. Amer. Med Ass. 87:470, 1926

Am J Clin Nutr 2003;78:131-6

Castle, W.B.

“Observations on the etiological relationship of achylia gastrica to pernicious anemia. I The effect of the administration to patients with pernicious anemia of the contents of the normal human stomach recovered after the ingestion of beef muscle.

Amer. J. Med. Scie. 178:748, 1929

HOMOCISTEÍNA METIONINAMETIONINA SINTETASA

CH3-COBALAMINA COBALAMINA

CH3-THF THF

THF n

5,10 METILEN-THF n

MTHFR

SÍNTESISDE dTMP 10-

FORMIL-THF n

SÍNTESIS DE

PURINAS

METILMALONIL CoA SUCCINIL CoA

METILMALONIL CoA MUTASA

Adenosil-B12

Ácido metilmalónico

¿ CUÁL ES SU PREVALENCIA ?

¿ AFECTA A TODAS LAS EDADES ?

¿ ES ALGO NUEVO ?

DIAGNOSTICO DE LA CARENCIA DE B12DIAGNOSTICO DE LA CARENCIA DE B12

PREVALENCIAPREVALENCIAPennypacker Pennypacker LC, LC, Allen Allen RH, RH, Kelly Kelly JP, et al. JP, et al. High prevalence ofHigh prevalence ofcobalamin deficiency cobalamin deficiency in in ederly populationederly population. J . J Am GeriatrAm Geriatr Soc. 1992;Soc. 1992;40:119740:1197--12041204

14.5 %14.5 %LindenbaumLindenbaum J, J, Rosenberg Rosenberg I, Wilson P., et al. I, Wilson P., et al. Prevalence of cobalaminPrevalence of cobalamindeficiencydeficiency in in the Framingham elderly populationthe Framingham elderly population. . Am Am J J Clin NutrClin Nutr 1994; 1994; 60:260:2--1111

12 %12 %

Annu. Rev. Nutr. 2004;24:299-326

¿ POR QUÉ ESTAPREVALENCIA ?

1.CUÁLES SON LOS CRITERIOS BIOQUÍMICOS PARA DIAGNOSTICAR UN DÉFICIT DE B12 ?

CUANTIFICACIÓN DE LA

B12 SÉRICA

HOMOCISTEINA

A. METIL-MALÓNICO

ALTERACIÓN DE LOS METABOLITOSPOR LA CARENCIA DE B12

NIVELES DE B-12 EN PLASMA N= 200 a 900 pg/mL

• 20% al 40% DE INDIVIDUOS CON NIVELESINFERIORES a 200 pg/mL. :

NO SON DEFICIENTES

• INDIVIDUOS CON NIVELES SÉRICOS ENTRE200-300-350 pg/mL.:

PUEDEN SER DEFICTARIOS

NIVELES DE B-12 EN PLASMA EN PACIENTES CON CARENCIA

N= 200 a 900 pg/mL

90-95% < 200 pg/mL.

5-10% 200 – 300 pg/mL.

0.1-1% > 300 pg/mL.

Am J. Hematol. 1990;34:99

DIAGNOSTICO DE LA CARENCIA DE B12

• CUANTIFICACION DEL ÁCIDO METILMALÓNICO Y DE LA HOMOCISTEÍNA TOTAL PLASMÁTICA

• Sensibilidad: 99.8% • Si son normales se excluye la carencia casi en el

100%

RECONOCER LA EXISTENCIA

DE DÉFICIT PRECLÍNICOS DE B12

O FORMAS ATÍPICAS

ALTERACIONES METABÓLICAS

SIN SÍNTOMAS CLÍNICOS DEFINITIVOS Y SIN ANEMIA

SIGNIFICADO DEL DÉFICITPRECLÍNICOS EN EL ANCIANO

• EVIDENCIA DE ALTERACIONES BIOQUÍMICAS EN AUSENCIA DE SÍNTOMAS

•Test de supresión de la deoxyuridina•Metabolitos anormales (AMM y HT)

• DÉFICIT SUBCLÍNICOS SIN SÍNTOMAS•Alteraciones neurofisiológicas (E.E.G., potenciales evocados)

•NORMALIZACIÓN DE LAS ALTERACIONES BIOQUÍMICAS O SUBCLÍNICAS CON B12

• Normalización del test de supresión de la deoxyuridina• Normalización de las alteraciones metabólicas• Normalización de las alteraciones neurofisiológicas

2. QUÉ PATOLOGÍA OCASIONA YCUÁLES SON LOS RIESGOS DE UN PACIENTE CON DÉFICIT DE B12 ?

CARENCIA DE B-12

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

ALTERCIONESNEURO-PSIQUIÁTRICAS

FASE PRECLÍNICA CON ALTERACIONES METABOLICAS

AUSENCIA DE ALTERACIONESHEMATOLÓGICAS: : 19% - 28% - 50% ?

PROGRAMACIÓN GENETICA ?FOLATOS ?

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

B12 normal, baja o alta

Aumento deHomocisteinay Acido Metil-Malónico

Asintomático

C CH2 CH2 SHNH3

COOH

+

-

R-S-CH3

R-SH

HOMOCISTEÍNA

•Aminoácido sulfurado•No forma parte de las proteínas•No esencial: síntesis a partir de la metionina•El grupo -SH se auto-oxida

homocisteina = 10.379 - 0.204 folicor = -0.355 r² = 0.126 RMSE = 2.124 P = 0.000 n = 370

Ho

mo

cist

eín

a p

lasm

a m

icro

mo

l/L.

Ac. Fólico plasmático0 5 10 15 20 25

0

5

10

15

20

FOLATOS EN PLASMA

homocist = 13.617 - 0.006 vit_b12r = -0.333 r? = 0.111 RMSE = 2.718 P = 0.003 n = 79

MAYORES DE 55 AÑOSvit_b12

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 11000

5

10

15

20

EVIDENCIA EPIDEMIOLÓGICAHomocisteína y enfermedad

aterotrombótica

– Estudios retrospectivos: asociación fuerteCasos-controlesEstudios transversales

– Estudios prospectivos: resultados dispares

CAUSA ?

EFECTO ? MARCADOR ?

EVIDENCIAS “IN VITRO” Y “IN VIVO” COMO DETERMINANTE ATEROGÉNICO

STRESS OXIDATIVO

INFLAMACIÓN

TROMBOSIS

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

PROLIFERACIÓN CELULAR

• “Lowering Homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin intervention for stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial”. JAMA 2004; 291:565-75

• “ Homocysteine Lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction “ N Engl J Med 2006;354

• “ The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE 2)Investigators. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease”. N Engl J Med 2006; 354

Es incorrecta la hipótesis de la homocisteína ?

Es solo un marcador ?

• De otra situación metabólica aterogénica?

• Secundaria a la propia ateroesclerosis?

POTENCIALES EFECTOS ADVERSOS DE LAS VITAMINAS ?

•

• SINTESIS DE LA TIMIDINA ?• ALTERARIAN LOS PROCESOS DE METILACIÓN EN LAS CÉLULAS VASCULARES MODIFICANDO EL FENOTIPO Y FAVORECIENDO EL DESARROLLO DE LA PLACA• METILACIÓN DE LA L-ARGININA A DIMETILARGININA ASIMETRÍCA QUE INHIBE LA ACTIVIDAD DE LA OXIDO NÍTRICO-SINTETASA Y FAVORECE LA ATEROGÉNESIS ?

Homocysteine Trials-Clear Outcomes for Complex ReasonsJoseph Loscalzo

N Engl J Med 2006; 354:1629-1632

The Hordaland Homocysteine Study(J. Clin. Invest. 1996;98:2174-83; JAMA 1995;274:1526-33)

• 15 - 30 umol/L:- Dieta incorrecta. Estilo de vida (I / II)- Dieta vegetariana (III)- Polimorfismo MTHFR 677C T (II)- Déficit de folatos o cobalaminas (I / II)- Alteración de la función renal (II)- Drogas afectando el metabolismo de la homocisteína, folatos o cobalaminas (III)

• 30 - 100 umol/L : - Déficit moderado/severo de cobalaminas o folatos (II)- Insuficiencia renal (II)

• > 100 umol/L :- Déficit severo de cobalminas (III / IV) - Homocistinuria (III / IV)

The Hordaland Homocysteine Study(J. Clin. Invest. 1996;98:2174-83; JAMA 1995;274:1526-33)

• ADULTOS- Dieta incorrecta. Estilo de vida- Dieta vegetariana- Polimorfismo MTHFR 677C T

• > 65 AÑOS- Déficit de cobalaminas- Dieta y estilo de vida- Insuficiencia renal- Drogas

DÉFICITPRECLÍNICO10%-20%

?

HT

3. POR QUÉ LA CARENCIA AFECTA A LAS PERSONAS MAYORES DE 60-65 AÑOS ?

FACTORES DE RIESGO PARA DESARROLLARUNA CARENCIA DE VITAMINA B-12

• CIRUGÍA GASTRICA- GASTRECTOMIA PARCIAL- BYPASS GÁSTRICO

• ENFERMEDAD GÁSTRICA- GASTRITIS ATRÓFICA- INFECCIÓN POR H. Pylori

•DROGAS- AGENTES BLOQUEANTES H2- INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES- METFORMINA

• ENFERMEDADES AUTOINMNUES- ENFERMEDADES TIROIDEAS- DIABETES MELLITUS- SÍNDROME DE SJÖGREN- HIPOPARATIROIDISMOS- OTROS

• EDADES- AVANZADAS- RECIEN NACIDO DEMADRE VEGATARIANA-VEGETARIANO ESTRICTO

POBLACIONES CON RIESGO AUMENTADO

• EDADES SUPERIORES A LOS 60 AÑOS

• FACTORES DIETÉTICOS

• ANEMIA PERNICIOSA• MALABSORCIÓN DE LA

B12 UNIDA A LOS ALIMENTOS

Andres E., Affenberger S., Vinzio S et al. Food-cobalamin malabsorption in ederly patients: Clinical manifestations and treatment. Am J Med 2005; 118: 1154-1159

CLHPEPSINA

B12 normal, baja o alta

Aumento deHT y AMM

Asintomático

20 -

15 -

10 -

5 -

BASALBASAL FINALFINAL

8.12-29.13

p<0.0001

4.6-19.6

Grupo GeriátricoGrupo Geriátricon=26n=26

Hom

ocis

tein

apl

asm

átic

a to

tal

µmol

/ L

BASALBASAL FINALFINAL

0.27-71.3

p<0.0001

0.56-4.43

22 -

21 -

7 -

6 -

5 -

4 -

3 -

2 -

1 -

Acid

oM

etilm

alón

ico

/ Cr

eatin

ina

mm

ol/

mol

crea

tinin

a

Grupo GeriátricoGrupo Geriátricon=26n=26

Grupo GeriátricoGrupo Geriátricon=26n=26

BASALBASAL FINALFINAL

76 - 107

P< 0.001 75 - 106

94 -

93 -

92 -

V C

Mf

L

17,6 (3.28-71.3) n=9

2,8 (1.74-4.43)1,4 (0.49-3.2)

1,9 (0.27-3.05)n=36

02468

101214161820

1 2

Áci

do M

.Mal

ónic

oen

orin

a(m

mol

/mol

crea

tinin

a)

Antes de la cobalaminas Después de la cobalaminas

- 3,6%

- 56%

p < 0,05

POBLACIÓN MAYOR DE 60-65 AÑOS

DÉFICIT SUBCLÍNICO DE B12

• Niveles bajos-normales de B12

• Aumento de HOMOCISTEÍNA y A.metil-malónico

• Asintomáticos

GASTRITIS AUTOINMUNE(ANEMIA PERNICIOSA)

MALABSORCIÓN ALIMENTOS-B12

?

POBLACIÓN MAYOR DE 60-65 AÑOS

• ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

• ALTERACIONES NEURO-PSIQUIATRICAS POTENCIALMENTE IRREVERSIBLES

• PATOLOGÍA RELACIONADA CON EL AUMENTODE HOMOCISTEÍNA

RIESGO DE DESARROLLAR

N Engl J Med 2003;348;2204-7

B12 ORAL EN LA ANEMIA PERNICIOSAHathcock JN. JAMA 1991;265:96-97

•5 - 20 µg diarios ineficaces

•80 150 µg diarios ligera mejoría de la Hb

•100 -200 µg diarios puede ser adecuada para la mayoría

•500 µg diarios puede ser útil pero todavía puede haber modificaciones individuales.

•1000 µg diarios produce resultados excelentes y a largo plazo

POBLACIONES CON RIESGO AUMENTADO

• MUJERES EN EDADES FERTILES• HISTORIA DIETÉTICA• HISTORIA DE MEDICAMENTOS• HISTORIA PERSONAL Y FAMILIAR DE:

• ENFERMEDADES AUTOINMUNES

• ANEMIA PERNICIOSA

• OTRA ENFERMEDADES

“The striking paradox is that the mothers are usually asyntomatic and without anemia (preclinical deficiency) whereas their children have devastating symptoms”

Carmel R. Annu. Rev. Med. 2000;51: 357-375

“POLYPILL”“A strategy to reduce cardiovascular disease by

more than 80%”NJ Wald and M R Law

BMJ 2003; 326: 1419

“Estando bien,por querer estar mejor,mirar donde estoy”

ANONIMO

¿ QUÉ NECESITAMOS SABER DE LA VITAMINA B12 ?

Lancet 2005;365:224-232

Seshdri S., Selhub J.,Jacques P.F.,et al.N Engl J Med 2002;346; 476483

“Homocysteine and cardiovascular disease: cause or effect”

Brattström L. And WilckenDE.Am J Clin Nutr2000;72:315-23

HOMOCISTEINA

• ATEROESCLEROSIS

• TROMBOEMBOLIAS

• COMPLICACIONES OBSTÉTRICAS

• DEFECTOS EN EL RECIEN NACIDO

• DEMENCIAS

• DEPRESIÓN ESQUIZOFRENIA

•ETC, ETC,.

Am J Clinical Nutrition 2005; 82:636-643

Arch Gerontol Geriatr 2005;40:139-146