AUTOIMMUNITÉ

Horror autotoxicus !

Paul Ehrlich was undoubtedly one of the geniuses of his time. He could well be regarded as the father of haemoatology, immunology, chemotherapy and pharmacology, and is particularly remembered for the first effective cure for syphilis. He was the first to relate chemical structure with function successfully. He shared the 1908 Nobel Prize for physiology or medicine with Elya Mechnikov. Among medical scientists of his generation Ehrlich was probably the most original, stimulating, and successful. The fruitfulness of his concepts initiated advances in all fields of biomedical research to which they were applied. Hematology became a recognized discipline through his pioneering studies of dye reactions on red and white blood cells.

Paul Ehrlich Julius Morgenroth

Induction de la tolérance

• Délétion clonale: AIRE (autoimmune regulator) : sélection négative

Au niveau central

The autoimmune regulator (AIRE) has been shown to regulate the ectopic expression and presentationof peripheral tissue-restricted antigens in thymic medullary epithelial cells - a processthat is thought to be important for establishing central tolerance.

EXPRESSION AU NIVEAU DU THYMUS : AIRE(AUTOIMMUNE REGULATOR)

Souris KO AIRE: auto-Ac et infiltrats lymphocytaires

Souris transgéniques: expriment -des LT: TCR anti-HEL (hen-egg lysozyme). -HEL dans le pancréas sous le contrôle du promoteur de l’insuline. Délétion clonale des LT anti-HEL

Croisement avec souris KO AIRE : absence de délétion clonale des LT anti-HEL.

Expression dans les cellules épithéliales thymiques de la sous-unité alpha du récepteur de l’ACH. Myasthénie : variant ne permettant pas l’expression de cette sous-unité dans les cellules épithéliales thymiques

Expression dans les cellules épithéliales thymiques

Mutation AIRE : APECED : polyendocrinopathie

Induction de la tolérance

• Délétion clonale: AIRE (autoimmune regulator) • Anergie des LT (faible affinité pour le CMH, petit nombre de

TCR engagés, absence de cosignaux)

Un grand nombre de peptides du soi demeurent ignorés car non présentés: ils ne peuvent induire de tolérance centrale donc présence en périphérie de LT autoréactifs!!!!

Au niveau central

Induction de la tolérance

• Délétion clonale: AIRE (autoimmune regulator)

• Anergie des LT (faible affinité pour le CMH,

petit nombre de TCR engagés, absence de cosignaux)

Au niveau central Au niveau périphérique

• Pas d’accés des LT dans les tissus

Injection de MBP

PARALYSIE

Souris transgèniques dont les LT

expriment un TCR anti-MBP

(protéine basique de la myéline): saines

Les LT auto-réactifs n’accèdent pas aux tissus, ils ne voient pas l’antigène

Traumatisme : libération d ’ag

Passage des lymphocytes

effecteurs vers les tissus

ganglion

Ophtalmie sympathique

Protéine Séquence

Cytomégalovirus IE2 PDPGRPDEDHLA-DR VTELGRPDAE

Poliovirus VP2 STTKESRGTTRécepteur de l’acétylcholine TVIKESRGTK

Virus du papillome E2 SLHLESLKDSRécepteur de l’insuline VYGLESLKDL

Nitrogénase de Klebsiella pneumoniae SRQTDREDEHLA-B27 KAQTDREDL

Adenovirus12E1B LRRGMFRPSQCNGliadine LGQGSFRPSQQN

VIH P24 GVETTTPSIgG GVETTTPS

Mimétisme antigènique

Induction de la tolérance

Au niveau central Au niveau périphérique

• Délétion clonale

• Anergie des LT (faible affinité pour le CMHpetit nombre de TCR engagés, absence de

cosignaux)

• Pas d’accés des LT dans les tissus

• Absence de molécules de présentation de l’autoag et de molécules de costimulation

  February 2005 Vol 5 No 2 HIGHLIGHTSNature Reviews Immunology 5, 100 (2005); doi:10.1038/nri1563AUTOIMMUNITY

TLR signals provide the missing factor

Lucy Bird

Why is it that normal individuals can harbour autoreactive T cells yet do not develop overt autoimmune disease? A recent report published in Nature Medicine provides a potential explanation for this conundrum and indicates that Toll-like receptor (TLR) ligation is required to cause destruction of pancreatic islet -cells by autoreactive T cells in a mouse model of diabetes.

 Zinkernagel and colleagues studied the RIP–GP mouse model of diabetes, in which a lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) glycoprotein (GP) transgene is expressed under the control of the rat insulin promoter (RIP).

Glycoprotéine du virus de la chorioméningite lymphocytaireexprimée sous le contrôle du promoteur de l’insulineSouris RIP-GP: GP est une protéine du soi exprimée par les cellules b des ilôts de Langerhans

Infection par le LCMV

Diabète

SOURIS TRANSGÈNIQUE

Immunisation par un peptide dérivé de la GP

Souris saine

Présence de LTCD8 anti-GP33

CMHI

GP33 + Ligands TLR8, 3

1

2

1

2 3

3

IFN type I

Induction de la tolérance

• Délétion clonale

• Anergie des LT (faible affinité pour le CMHpetit nombre de TCR engagés, absence de

cosignaux)

Au niveau central Au niveau périphérique

• Pas d’accés des LT dans les tissus

• Absence de molécules de présentation et de molécules de costimulation

• Présence de LT régulateurs

Classe Phénotype Origine Mécanisme d’actionTrèg naturelles(5 à 10% des LTCD4)

CD4+ CD25+

FoxP3

Sécrétent de l’IL-10 et du TGF-β

Thymus Contact cellule/cellule: CTLA-4, GITR (glucocorticoid-induced TNF receptor), LAG-3 (lymphocyte activation gene 3)

IL-10 et TGF-β

Tr1 CD4+ Sécrétent IL-10 et TGF-β

Induites en périphérie (par l’IL-10)

IL-10

Th3 (muqueuses)

CD4+ CD25+

Sécrétent du TGF-β de l’IL-4 et de l’IL-10

Induites en périphérie

TGF-β

défaut du gène AIRE: APECED (polyendocrinopathie)

mutation du gène Foxp3: syndrome IPEX (polyendocrinopathie, liée à l’X)

mutation de Fas: syndrome ALPS (syndrome lymphoprolifératif auto-immun)

MALADIES AUTO-IMMUNES MONOGÈNIQUES:

Gènes codant les molécules du CMH

FACTEURS GENETIQUES

★ Le risque relatif est calculé encomparant le nombre de patients porteur de l’allèle avec le nombre attendu, en fonction de la prévalence de l’allèle dans la population

Le gène PTPN22

ACR 2005 – D’après Harrison (298)

Génétique de la PR

• PTPN22 code la phosphatase Lyp qui inhibe le signal intracellulaire induit par la PK Csk

dans le lymphocyte T

Cette variation allélique de PTPN22 (1858 C/T) est plus fréquente dans la PR et s’observe surtout dans les PR avec facteurs rhumatoïdes

• Transfert de la polyarthrite par les LTCD4 et les thymocytes• Le thymus fonctionne normalementanomalie intrinsèque des LTCD4

Un nouveau modèle de PR : les souris SKG : arthrites spontanées

Protéine ZAP-70

SH2 SH2 Kinase domain C

Mutation 163 (W C)N

Souris SKG

Rôle de l’environnement: polyarthrite rhumatoïde

Anomalies de la sélection intra-thymique de LT autoréactifs: inhibition de la sélection négative

Altered thymic T-cell selection due to a mutaton of the ZAP-70 gene causes auto-immune arthritis Sakaguchi et all. Nature 2003

PHYSIOPATHOLOGIE DE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE

Yoshitomi et al. J Exp Med 2005

spf : specific pathogen free

« Les souris SKG élevées en milieu « germ free » ne font pas d’arthrite »

Germ-free

conventionnel

Toxinepertussique

Cyclophosphamide

Souris SKG

infectées par des champignonsPneumocystis murinaCladosporium cladosporioidesGraphium rubrumAlternaria alternataAspergillus nidulans

Mutation de ZAP-70

Élevées en milieu conventionnel :

PHYSIOPATHOLOGIE DE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE

MAI non spécifiques d ’organes:• Lupus érythémateux disséminé• Polyarthrite rhumatoïde• Syndrome de Sjögren• Anémies hémolytiques, leucopénies, thrombopénies auto-immunes• Sclérodermie• Dermatomyosite, polymyosite

MAI specifiques d ’organes:• glandes endocrines: thyroïdites, maladie de Basedow, maladie d’Addisondiabète insulino-dépendant• tractus gastro-intestinal : anémie de Biermer, rectocolite hémorragique• rein: syndrome de Goodpasture• muscle: myasthénie, rhumatisme articulaire aigu• oeil: ophtalmie sympathique, uvéite• peau: pemphigus, pemphigoïde bulleuse, vitiligo, psoriasis• spermatozoides: stérilité• système nerveux: syndrôme de Guillain-Barré, sclérose en plaque• foie: hépatites aiguës, hépatites chroniques actives, cirrhose biliaire primitive

MALADIES AUTO-IMMUNES

PR : Rhumatisme inflammatoire chronique

Prévalence 0,5% (250 000 malades)

Atteinte inflammatoire des synovialesarticulaires : mains, pieds, genoux,(toutearticulation diarthrodiale périphériqueou axiale : rachis)

Manifestations extra-articulaires

RÔLE DE L’IMMUNITÉ INNÉE

RANKL

FLS mastocyte

cellule dendritique

macrophage

ostéoclaste

LTh1 CD4 LB : autoAc LTh1

CD4

Antigènesarticulaires et autres

Recrutementcellulaire

Initiation Pérenisation Destruction

“FLS agressif”

CytokinesChémokinesMol. adhésion

pannus

Migration dans les GL

LTh1

Activation PAMPs

CytokinesPrésentation de l’agAuto-acProstaglandinesProtéases

Activation ostéoclastiqueProtéasesComplément

PRRs

RANKL

PNN

Firestein Nature, 2003

RANK

PHYSIOPATHOLOGIE DE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE

RÔLE DES LBLes auto-anticorps

DESTRUCTION PAR OPSONISATION ET CLEARANCE OU LYSE : (HSII)• Anémies hémolytiques auto-immunes

• Purpura thrombocytopénique auto-immun : Auto-ac anti-GpIIb/IIIa: récepteur du fibrinogène lyse des plaquettes

FIXATION SUR LES TISSUS : réaction inflammatoire : Thyroïdite d’Hashimoto

GLANDE THYROÏDE NORMALE THYROÏDITE D’HASHIMOTO

FIXATION IgG, IgM SUR AUTOAg TISSULAIRES : • Activation du C (sans lyse)• Activation des cellules : (cytokines, phospholipides) + C5a etc…….attraction lymphocytes, macrophages, plasmocytes qui sont activés : formation d’un goître

AUTO-AC ANTI-PROTÉINES THYROÏDIENNES : hypothyroïdie

DESTRUCTION PAR OPSONISATION ET CLEARANCE OU LYSE : (HSII)• Anémies hémolytiques auto-immunes• Purpura thrombocytopénique auto-immun : Auto-ac anti-GpIIb/IIIa:

récepteur du fibrinogène lyse des plaquettes

FIXATION SUR LES TISSUS : réaction inflammatoire : Thyroïdite d’Hashimoto

FIXATION SUR LES RÉCEPTEURS : Maladie de Basedow, myasthénie

RÔLE DES LBLes auto-anticorps

signal

Ac dépourvu d ’effet

signal

Ac bloquantantagoniste

pas de signal

Ac stimulantagoniste

Ac modulateur du récepteur Cytotoxicité

Cellules NK (ADCC)C

Ac

signal

ligand

HYPOPHYSE

PRODUCTION RÉGULÉE D’HORMONESTHYROÏDIENNES

SURPRODUCTION NON RÉGULÉE D’HORMONESTHYROÏDIENNES : hyperthyroïdie

CELLULE THYROÏDIENNE

AUTOAC ANTI-RÉCEPTEUR

RÉCEPTEUR DE LA TSH

RÉTROCONTRÔLE NÉGATIF

TSH

MALADIE DE BASEDOW : HYPERTHYROÏDIE

MYASTHÉNIE

NERF NERF

CELLULEMUSCULAIRE

DESTRUCTION PAR OPSONISATION ET CLEARANCE OU LYSE : (HSII)• anémies hémolytiques auto-immunes• purpura thrombocytopénique auto-immun : Auto-ac anti-GpIIb/IIIa:

récepteur du fibrinogène lyse des plaquettes

FIXATION SUR LES TISSUS : réaction inflammatoire : thyroïdite d’Hashimoto

FIXATION SUR LES RÉCEPTEURS : maladie de Basedow, myasthénie

FIXATION SUR COMPOSANTS DE LA MATRICE EXTRA-CELLULAIRE : Glomérulonéphrites

RÔLE DES LBLes autoanticorps

Auto-anticorps dirigés contre le collagène type IV (chaîne α), qui se fixent sur la membrane basale des glomérules rénaux: activation des macrophages, neutrophiles, basophiles, mastocytes….lésions

RÔLE DES LBLes autoanticorps

DESTRUCTION PAR OPSONISATION ET CLEARANCE OU LYSE : (HSII)• Anémies hémolytiques auto-immunes• Purpura thrombocytopénique auto-immun : Auto-ac anti-GpIIb/IIIa:

récepteur du fibrinogène lyse des plaquettes

FIXATION SUR LES TISSUS : réaction inflammatoire : Thyroïdite d’Hashimoto

FIXATION SUR LES RÉCEPTEURS : Maladie de Basedow, myasthénie

FIXATION SUR COMPOSANTS DE LA MATRICE EXTRA-CELLULAIRE : Glomérulonéphrites

DÉPOTS D’IMMUNS COMPLEXES : (HSIII) Lupus, PR, Sjögren, infections (hépatites)

Réaction avec un ag soluble (en excès) dans le sang: dépôt dans les capillaires ou avec un ag soluble dans la cavité péritonéale, l’espace synovial, les surfaces bronchoalvéolaires: les IC déclenchent une réaction inflammatoire en se fixant sur les RFcγ (monocytes, macrophages, mastocytes, polynucléaires): PAF, médiateurs lipidiques, cytokines, NO: activation des leucocytes des cellules endothéliales, des plaquettes lésions

RÔLE DES LT

• Démontré dans la PR, la sclérose en plaques, le diabète insulino-dépendant: les cellulesβ des ilôts de Langerhans sont détruites par les LT CD8.

• Rôle important des LTh17:

Souris SKG

RORgTSTAT3

IL-6

TGF-bIL-23

LTh

Th17

DéfenseInflammation Autoimmunité

IL-17IL-22

IL-23R

Ne développent pas d’arthrite en l’absence d’IL-6 et de TGF-β

IL-17 dans la PR: récepteur sur de nombreuses cellules: cytokines pro-inflammatoires, métalloprotéases destruction cartilage et os

Modèles expérimentaux de MAIModèle animal Équivalent

humainAntigène inducteur

Maladies autoimmunes spontanées

Souris diabétique non obèse (NOD)

Diabète sucréinsulinodépendant

inconnu

Souris F1 (NZBXNZW) Lupus érythémateuxdisséminé

inconnu

Poulet souche obèseSouris SKG

Thyroïdite d’HashimotoPR

Thyroglobuline

Maladies autoimmunes induites expérimentalement

Myasthénieautoimmune expérimentale

Myasthénie récepteur de l’acétylcholine

Encéphalomyélite autoimmune expérimentale

Sclérose en plaque protéine basique de la myéline

Thyroïdite autoimmune expérimentale

Thyroïdite d’Hashimoto

thyroglobuline

Arthrite autoimmune Polyarthrite rhumatoïde

M. tuberculosis (protéoglycanes)

Valeur diagnostique des auto-anticorps

Le dosage d’un auto-anticorps a 4 intérêts :-diagnostique-prédictif-suivi évolutif de la maladie-prédiction de la réponse au traitement

Le dosage d’un auto-anticorps -test de dépistage par IFI, ELISA, Dot, Ouchterlony-Luminex, biopuces

Lupus : auto-anticorps antinucléaires, anti-cardiolipineAnti-Ro, anti-RNP (ag nucléocytoplasmiques)