Antiretroviral combination use duringpregnancy and the risk of major congenital

malformations

AnickBérarda,b,OdileSheehya,Jin-PingZhaoa,MichalAbrahamowiczc,MonaLoutfyd,IsabelleBoucoiraneandSashaBernatskyf

AIDS. 2017 Oct 23;31(16):2267-2277.

• DesdequelaOMSemitióporprimeravezlasrecomendacionessobreelusodeltratamientoantirretroviral(TAR)duranteelembarazo,elnúmeroyproporcióndemujeresinfectadasporelVIHquerecibenfármacosantirretrovirales(FAR)haaumentado,loquetuvounimpactodirectoenlareduccióndrásticadelatransmisiónverticaldelainfección(<1%ennuestromedio).

• Preocupaciónporlosefectosteratogénicos,porloquesurgenregistroparamonitorizarelTARduranteelembarazo.ElEfavirenz seasociócondefectosdetuboneuralenestudiosenanimales.

• Sedisponededatosdeestudiosobservacionalesprospectivos,perolaevidenciahastaahoranoesconcluyenteyaqueladeterminacióndeloscasosylaseleccióndelosgruposcontrolamenudovaríanentrelosestudios.

• Hastalafechasólosehabíancomunicadodosestudiosbasadosendatospoblacionesobtenidosdebasesdedatosdeatenciónsanitaria,utilizandopoblacióngeneralcomocomparador,paraanalizarlapotencialasociaciónentreexposiciónaantirretroviralesylaaparicióndemalformacionescongénitasmayores(MCM).

Justificación

Bérard A,etal; AIDS2017,31:2267–2277.

Objetivo

• Cuantificar el riesgo de desarrollar MCM asociadas a la exposición al tratamientoantirretroviral durante el primer trimestre de gestación en la población incluida en laQuebec Pregnancy Cohort entre 1998-2015, y estudiar el riesgo de MCM asociado conantirretrovirales específicos.

Las fuentes de datos de QPC utilizadas para este estudio incluyeron las bases de datos de:

• Régie de l’assurance maladie du Québec, servicios médicos (RAMQ: diagnósticos,procedimientos médicos, estado socioeconómico de las mujeres)

• Quebec Public Prescription Drug Insurance (nombre del medicamento, fecha de inicio,dosificación, duración)

• Archivo de hospitalización (MedEcho: diagnósticos y procedimientos hospitalarios)

• Estadísticas sociodemográficas de Quebec (ISQ: perfil sociodemográfico, peso al nacer).

Bérard A,etal; AIDS2017,31:2267–2277

Material y Métodos

• EstudioprospectivodecohortesbasadoenlapoblacióndelaQuebecPregnancy Cohort(QPC)querecogedatosdetodoslosembarazosqueocurrenenlaprovinciadeQuebecentreenerode1998ydiciembrede2015.Elseguimientoprospectivoestuvodisponibledesde1añoantesdel1díadegestación,duranteelembarazoyhastadiciembrede2015.

• Población en estudio:– Criterios de inclusión: edad materna entre 15-45 años en el día 1 de gestación; estar

asegurado por el plan RAMQ durante al menos 6 meses antes del embarazo y duranteeste y tener un recién nacido único y vivo.

– Criterios de exclusión: estar expuesta a teratógenos o fármacos tóxicos para el fetodurante el primer trimestre de gestación (0-14 semanas); recién nacido con alteracionescromosómicas; recién nacidos con malformaciones menores.

Bérard A,etal; AIDS2017,31:2267–2277

Material y Métodos

• Se consideró la MCM diagnosticada en el primer año de vida de acuerdo con los códigos ICD-9 y los códigos ICD-10. Se definieron las malformaciones según el Registro Europeo deAnomalías Congénitas (EUROCAT). Los órganos específicos incluidos fueron: sistema nerviosocentral, sistema circulatorio, labio leporino y paladar hendido, sistema digestivo, órganosgenitales, sistema urinario y sistema musculoesquelético.

• Se compararon como posibles factores de confusión entre embarazos expuestos y noexpuestos a antirretrovirales:₋ variables sociodemográficas: edad materna, área de residencia y asistencia social un

año antes del embarazo.₋ comorbilidades crónicas de la madre durante los 6 meses previos al embarazo:

hipertensión (crónica e inducida por el embarazo), diabetes (mellitus y gestacional) yasma.

₋ estado de VIH en los 6 meses previos o durante el embarazo.₋ uso de atención médica durante los 6 meses previos, número de medicamentos que no

sean antirretrovirales y número de prescriptores diferentes.₋ seguimientoonodelembarazoactualporunginecólogo/obstetra.

Bérard A,etal; AIDS2017,31:2267–2277

Material y Métodos

Bérard A,etal; AIDS2017,31:2267–2277

• SecalcularonparaMCMengeneralyporórganolaodds ratiocrudayajustada

(OR)conintervalosdeconfianzadel95%(IC95%).

• Serealizóunanálisisdesensibilidaddentrodelsubgrupodemujerescon

diagnósticodeVIHantesdelembarazo.Aunquelosprincipalesanálisisse

ajustabanparaeldiagnósticomaternodeVIH,serealizamoslosmismosanálisisen

estesubgrupoconelfindedeterminaraúnmáselimpactodelVIHmaternoenla

asociaciónentreelusodeantirretroviralesdurantelagestaciónyelriesgode

MCM.

Resultados

Bérard A,etal; AIDS2017,31:2267–2277

• LosFARutilizadosconmásfrecuenciaduranteelprimertrimestrefueron:- lamivudina 151

(76,3%)- zidovudina 104

(52,5%)- ritonavir (83(41,9%)- tenofovir 53(26,8%)- emtricitabina 41

(20,7%)- abacavir 40(20,2%)y

lopinavir 40(20,2%)

Tendenciasenterapiasantirretrovirales(ARV)enembarazosdemujeresVIH.

Resultados

Bérard A,etal; AIDS2017,31:2267–2277

• LamayoríadelaexposiciónalosFARseinicióantesdelembarazo(n=181,91.4%)

Resultados

Bérard A,etal; AIDS2017,31:2267–2277

Resultados

Bérard A,etal; AIDS2017,31:2267–2277

Resultados

Bérard A,etal; AIDS2017,31:2267–2277

• EnlasmujeresexpuestasconMCMlascombinacionesdeFARmásfrecuentesfueron:

– tenofovir/emtricitabina/atazanavir/ritonavir (4/19RNconMCM)

– lamivudina/zidovudina/nevirapina (4/14RNconMCM).

• Encontraron24gestacionesnoVIHenlasqueseutilizaronFAR:12teníandiagnósticodehepatitisB,10embarazadasteníanindicacióndeprofilaxispre-exposicióny2embarazoscumplíanambossupuestos.

• Enelanálisisdesensibilidad,enelsubgrupodemujerescondiagnósticodeVIHprevioalembarazo(169sinusodeantirretroviralesy174conusodeantirretrovirales),elriesgoajustadodeMCMasociadoconelusodeantirretroviralesfuedeaOR 0,48(ICdel95%:0,22;1,07;18casosexpuestos(P=0,07)),similaraloqueseencontróenelanálisisdecohortedelestudioglobal.

Resultados

Bérard A,etal; AIDS2017,31:2267–2277

Prevalenciadeprematuridad Prevalenciadebajopesoalnacer

Resultados

Bérard A,etal; AIDS2017,31:2267–2277

• El uso de FAR durante el primer trimestre de gestación no se asoció con el riesgo de MCM.

• Además, observaron que las mujeres embarazadas VIH que no reciben TAR durante elembarazo parecen tener un mayor riesgo de malformaciones. Esto no se ve entre las quereciben tratamiento, lo que podría indicar que es la infección por VIH lo que pone a lasmujeres en riesgo y no el tratamiento.

• Detectaron un aumento del riesgo de malformación en intestino delgado en recién nacidosexpuestos a FAR durante la organogénesis. Pero dado que solo tenían 2 casos no esconcluyente.

Conclusiones

Bérard A,etal; AIDS2017,31:2267–2277

• Observaron mayor prevalencia de prematuridad y bajo peso al nacer en las gestantes VIH encomparación con la población de referencia (todos P <0,0001), diferencias no observadas alcomparar entre VIH expuestas y no expuestas. La edad gestacional media y la prevalencia deprematuridad en el grupo de gestantes VIH con FAR fueron comparables con los datos deotros estudios similares. Así, sugieren que es la infección por el VIH y no el TAR el potencialresponsable del riesgo de una mayor prevalencia de prematuridad y bajo peso al nacer.

• Limitaciones:

– Falta de información sobre factores de confusión potencialmente importantes, como eltabaquismo, el ácido fólico y el consumo de alcohol.

– Bajo poder estadístico para los análisis de malformaciones específicas de órgano.

Conclusiones

Bérard A,etal; AIDS2017,31:2267–2277